D. Tomova, M. Tomova, Ts. Totomirova, K. Katsarov, I. Daskalova, Ts. Tankova
Clinica de gastroenterologie, Academia Medicală Militară, Sofia; Clinica de endocrinologie și boli metabolice, Academia Medicală Militară, Sofia; USBALE „Acad. Ivan Penchev ”, Clinica de Diabetologie, Sofia

factori

Boala hepatică nealcoolică include grupuri de boli hepatice asociate cu acumularea de lipide (steatoză, NAFLD), inflamație (NASH, steatohepatită nealcoolică), fibroză și ciroză ireversibilă.

NAFLD și NASH sunt printre cele mai frecvente boli hepatice cronice în țările extrem de industrializate, care sunt strâns legate de diabetul de tip 2, rezistența la insulină, obezitatea și sindromul metabolic. Malnutriție, medicamente (amiodaronă, nifedipină, corticosteroizi, metotrexat, tamoxifen), rezecții extinse ale intestinului subțire, bypass jejunoileal, creștere bacteriană, gastropexie, transplant hepatic. În Statele Unite, 50% dintre bărbații obezi au NAFLD. În multe țări industrializate, 80% dintre persoanele cu NAFLD au un indice de masă corporală ridicat și obezitate, 50% dintre ele sunt rezistente la insulină, 20-30% au diabet de tip 2, 80% au hiperlipidemie, 30-60% au hipertensiune. S-a constatat că NASH reprezintă 50% dintre pacienții cu ciroză criptogenă. În Europa de Vest, incidența NASH este de 2-6% din populația totală, iar în Statele Unite incidența este de 5-6% din populația totală.

NAFLD progresează către NASH cu progresia ulterioară către ciroză și HCC. S-a constatat că la 10% dintre pacienții cu progresie NAFLD la NASH a fost observată pe o perioadă de 10 ani, pentru aceeași perioadă de timp la 5-25% dintre pacienții cu progresie NASH la ciroză a fost observată și la 10% dintre ei de HCC. HCC asociat NAFLD poate apărea fără transformare hepatică cirotică, iar incidența HCC este mult mai mică decât cea a HCC asociată cu VHC.

NASH și NAFLD sunt foarte adesea asimptomatice cu o constelație de laborator de ALT și GGTP serice crescute. Steatoza hepatică este detectată prin ultrasunete, iar separarea NAFLD de NASN poate fi realizată numai prin biopsie hepatică. Ciroza asociată cu NASH este a treia cauză cea mai frecventă a transplantului de ficat în Statele Unite.


Obiective și sarcini

Scopul prezentului studiu clinic este de a analiza valorile predictive ale factorilor de risc individuali care au condus la dezvoltarea NASH, de a analiza rezultatele metodelor terapeutice aplicate la pacienții cu NASH și de a aplica un algoritm diagnostic-terapeutic al comportament.

  • Identificarea factorilor de risc care conduc la dezvoltarea NASH, corectarea și eliminarea pentru a preveni apariția bolii cu complicații ulterioare și spitalizarea pacientului.
  • Pentru a identifica factorii asociați cu progresia fibrozei în NASH.
  • Identificați populațiile cu risc care sunt asociate cu NASH.
  • Dezvoltarea unui algoritm diagnostic-terapeutic pentru comportamentul în populațiile cu risc.


Materiale și metode

Studiul a fost realizat pentru perioada martie 2015 - aprilie 2017. Un total de 100 de persoane care sunt pacienți ai Clinicii de Gastroenterologie a Academiei Medicale Militare-Sofia, Clinica de Endocrinologie a Academiei de Medicină Militară-Sofia, USBALE „Acad . Ivan Penchev ”, Clinica de Diabetologie. La toți pacienții, a fost analizată valoarea predictivă a diferiților indicatori antropometrici, de laborator și clinici ca factori de risc pentru dezvoltarea NASH.

Pacienții au fost diagnosticați anterior prin tomografie cu ultrasunete a steatozei hepatice, care a fost evaluată histologic de către sistemul METAVIR prin efectuarea unei biopsii hepatice. Biopsia hepatică trebuie efectuată numai după semnarea consimțământului informat de către pacient, deoarece implică manipulare invazivă.

Steatoza hepatică are o imagine tipică cu acumulare de lipide> 30% în hepatocit. Imaginea cu ultrasunete este de echogenitate crescută uniformă sau neuniformă (steatoză focală) a parenchimului hepatic. Dispozitivul folosit este General Electric Logic 7 cu două traductoare:

  • Convex cu o frecvență de 3,5-5 mHz.
  • Traductor pentru structuri de suprafață cu o frecvență de 10 mHz.

Frecvența principală utilizată este de 10 mHz. Examenul cu ultrasunete în sine oferă o idee nu numai despre steatoza hepatică, ci și despre starea parenchimului hepatic - omogenitate, dimensiune, contur, starea sistemului portal, posibilă prezență a ascitei și alte semne de hipertensiune portală.

  • Pacienții incluși în studiul clinic au fost împărțiți în 6 grupe:
  • Pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și/sau „prediabet”.
  • Pacienți cu sindrom metabolic, dar fără diabet zaharat de tip 2.
  • Transplantați pacienți cu sindrom metabolic și diabet zaharat de tip 2.
  • Transplantați pacienți cu sindrom metabolic, dar fără diabet zaharat de tip 2.
  • Pacienți cu sindrom metabolic și infecție cu VHC.
  • Control sănătos

1 grup include 30 de pacienți, 11 femei și, respectiv, 19 bărbați, cu o vârstă medie de 58,8 ± 16,2 și un indice de masă corporală mediu de 33,3 kg/m2.

Grupa 2 include 35 de pacienți cu sindrom metabolic fără diabet zaharat de tip 2, respectiv 15 femei și 20 de femei de vârstă mijlocie, cu o vârstă medie de 48,6 și un indice de masă corporală mediu de 37,1 kg/m2.

Este de remarcat faptul că, în ambele grupuri, pacienții de sex masculin, prevalează vârsta mai tânără și indicele de masă corporală ridicat ca indicator al supraponderabilității.

Grupa 3 - Au fost incluși 12 pacienți cu transplant masculin cu sindrom metabolic și diabet zaharat de tip 2.

În trei dintre ele diabetul zaharat a existat înainte de transplant, iar în celelalte nouă vorbim despre NODAT. La cei 12 pacienți cu transplant, tratamentul a fost cu insulină. Trei pacienți au suferit conversia de la terapia antidiabetică orală la terapia cu insulină.

Pacienții transplantați s-au dovedit a avea un control glicemic mai slab și mai dificil de optimizat nivelul zahărului din sânge comparativ cu valorile pre-transplant, mai ales în combinație cu steatoza grefei și beneficiarul supraponderal. Utilizarea unor doze mari de corticosteroizi în faza hepatică a transplantului și în perioada postoperatorie timpurie, utilizarea imunosupresiei (în special tacrolimus și ciclosporină) duce în continuare la un control slab al diabetului. Pacienții din acest grup au avut o vârstă medie de 49,6 ± 14,2, cu un indice de masă corporală mediu de 29,8 ± 6,3. În ceea ce privește terapia imunosupresoare, 12 pacienți sunt supuși terapiei combinate: Tacrolimus/Micofenolat.

4 grupuri - Au fost incluși 10 pacienți, respectiv 3 femei și 7 bărbați, cu o vârstă medie de 43,7 ± 14 ani și un indice de masă corporală mediu de 37,9 kg/m2. În ceea ce privește terapia imunosupresoare:

  • 6 pacienți sunt tratați cu Tacrolimus.
  • 1 pacient se află pe Sirolimus.
  • 3 pacienți urmează tratament combinat Tacrolimus/Micofenolat.

Hiperlipidemia este prezentă la toți pacienții din acest grup.

Diabetul zaharat de tip 2, așa-numitul „Prediabetul” și sindromul metabolic sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta steatoză hepatică, progresia către NASH și, eventual, ciroza hepatică cu complicațiile sale (inclusiv HCC).

Diabetul zaharat este o boală asociată cu hiperglicemie rezultată din secreția de insulină afectată de acțiunea insulinei sau ambele. Potrivit Federației Internaționale a Diabetului, 366 de milioane de oameni din întreaga lume au diabet, iar până în 2030 se preconizează că numărul acestora va ajunge la 522 de milioane. Se așteaptă ca diabetul să devină o pandemie, ceea ce crește importanța bolii și a NAFLD asociate acesteia, adică. este de așteptat o tendință de creștere a incidenței NAFLD și a complicațiilor sale, care va crește procentul de pacienți spitalizați și va crește costurile financiare ale îngrijirii și tratamentului pacientului. În 1999, OMS a aprobat patru niveluri de toleranță la glucoză:

  • Toleranță normală la glucoză.
  • Afectarea glicemiei la jeun.
  • Toleranță scăzută la glucoză.
  • Diabet.

Deficitul de glucoză în repaus alimentar și toleranța la glucoză sunt combinate sub denumirea de „prediabet”. Prezența „prediabetului” nu duce întotdeauna la dezvoltarea diabetului zaharat, dar apariția acestuia crește riscul dezvoltării acestuia.


Diabet zaharat - existent și nou descoperit (NODAT)

Diabetul zaharat a fost definit ca glucoză plasmatică la jeun, nivel 7,0 mmol/l sau FPG, nivel glucoză plasmatică 11,1 mmol/l la 2 ore după OGTT, confirmată prin reexaminare a doua zi. Incidența generală a diabetului este mai mare (31-38%) la populația post-transplant. Diabet zaharat cu debut nou (13-28%) la pacienți, la un an după transplantul de ficat. Este o condiție necesară și importantă ca pacienții să fie examinați pentru diabet înainte de un transplant de ficat. După OLT, pacienții trebuie, de asemenea, să fie examinați pentru diabet la intervale săptămânale în prima lună după transplant, la 3, 6, 12 luni după OLT și apoi cel puțin o dată pe an. Pacienții trebuie să monitorizeze HbA1c la fiecare trei luni și să mențină o valoare de 7 mmol/l

  • Glucoza plasmatică la 2 ore după OGTT> 11 mmol/l
  • HbA1c> 6,5%
  • Prezența semnelor clinice caracteristice diabetului - poliurie, polidipsie, scădere în greutate etc.

    • 5 grupuri Pacienți cu infecție cu VHC și sindrom metabolic

    Opt pacienți (3 femei și, respectiv, 5 bărbați) cu un indice mediu de masă corporală de 31,2 ± 6,3 kg/m2 au fost incluși în acest grup. Steatoza hepatică se găsește la 50% dintre pacienții cu infecție cu VHC. Motivul este un efect steatogen direct al virusului VHC, pe de o parte, și/sau al sindromului metabolic, pe de altă parte. Pacienții cu infecție cu VHC (genotipul 1) și steatoză au o replicare virală mai mare, un efect mai slab al terapiei antivirale și o evoluție mai rapidă către ciroză. Prezența steatozei evaluate histologic este asociată cu o progresie mai rapidă a fibrozei comparativ cu pacienții fără steatoză. Nu s-a stabilit nicio legătură între progresia fibroasă și obezitate și diabetul zaharat. Toți pacienții din acest grup au genotipul 1.

    Doi dintre pacienți au avut infecție ocultă cu VHB - anti-HBcoreAb și anti-HBsAB pozitivă în ambele cazuri, cu acid nucleic viral negativ (ADN VHB). Infecția ocultă cu VHB la persoanele cu infecție cu VHC este asociată cu fibroză mai severă și manifestări clinice.

    6 grupe include controale sănătoase cu steatoză accidentală. Grupul a inclus 10 pacienți, respectiv 6 femei și 4 bărbați cu o vârstă medie de 46 ± 16 și un indice de masă corporală mediu de 23 kg/m2. Nu au diabet zaharat de tip 2.

    Pacienții cu sindrom metabolic care îndeplinesc trei sau mai multe dintre următoarele criterii:

    • Circumferința taliei> 102 cm pentru bărbați și> 88 cm circumferința taliei pentru femei sau IMC> 30 kg/m2.
    • Glicemia de post> 6,1 mmol/l.
    • Trigliceride> 1,7 mmol/l.
    • HDL-colesterol 135/80 mm/Hg.


    Metode de cercetare

    Toți pacienții au avut antecedente și stare fizică completă. S-au obținut informații importante despre dietă, activitate fizică, antecedente familiale de diabet, hipertensiune, medicamente, factori de risc cardiovascular.

    1. Se măsoară greutatea și înălțimea corpului, se calculează indicele de masă corporală (IMC).

    IMC este un indicator biomedical care servește la determinarea greutății sănătoase normale la persoanele de diferite înălțimi.

    Se măsoară în kg/m2 și se determină printr-o anumită formulă: IMC = W/h2

    OMS stabilește următoarele standarde IMC:

    Greutate redusă 25,0 kg/m2

    Gradul de obezitate I> 30,0 kg/m2

    Obezitate II grad 30,0-34,99 kg/m2

    Gradul de obezitate III> 40,00 kg/m2

    90% dintre pacienții cu NAFLD au mai mult de un criteriu pentru sindromul metabolic (Albert, 2009).

    30-40% dintre pacienți îndeplinesc toate criteriile pentru sindromul metabolic (Albert, 2009).

    2. Circumferința taliei a fost măsurată într-un plan orizontal la jumătatea distanței dintre marginea inferioară a coastei a 12-a și marginea superioară a creastei iliace.

    3. Tensiunea arterială a fost măsurată cu un sfingomanometru manual, de două ori în poziția șezut, cu o pauză de 5 minute între două măsurători.

    4. Distribuția în funcție de vârstă și sex.

    5. Parametrii de laborator au fost determinați în unități adecvate - AST, ALT, raport AST/ALT, GGTP, fosfatază alcalină, albumină, glucoză de post, profil lipidic (colesterol total, trigliceride, HDL-colesterol, LDL-colesterol), bilirubină totală -IR, HbA1c, OGTT (test oral de toleranță la glucoză), timpul de protrombină, indicele BAAT (IMC> 28 kg/m2, vârsta> 50 ani, ALT> 2 UNL, trigliceride ridicate). Când indicele BAAT este de 40 g pe săptămână, infecția cu virusuri HAV, HBV, HCV, HEV, HDV, boli autoimune. În ciroza asociată cu NASH, prognosticul este (Tabelul 1, Tabelul 2):

    • 45% decompensare pentru o perioadă de 10 ani.
    • 2,7% risc de HCC
    • 20% mortalitate pe o perioadă de 10 ani la pacienții cu ciroză compensată (Sanyal, 2011).

    Tabelul 1: Scorul histologic Brunt (Brunt 1999)