Conf. Dr. Dr. Emiliana Konova, dr. Katya Todorova, dr. Alkan Emin, dr. Tsvetan Lukanov, dr. Conf. Univ.

globulinică

Termenul „insuficiență reproductivă” cuprinde trei grupe principale de afecțiuni clinice care împiedică nașterea unui făt viabil: infertilitatea, pierderea fetală recurentă (infertilitate) și fecundarea in vitro în ART (tehnici de reproducere asistată). Dacă luăm în considerare frecvența și riscurile dezvoltării fiecăreia dintre aceste condiții, probabilitatea de combinații între ele, rata de succes relativ scăzută a procedurilor ART (aproximativ 30% pentru țările UE) și riscul crescut de avort după ART, putem presupunem că astăzi, concepția, uzura și nașterea fără probleme a unui copil sănătos este cu adevărat un succes pentru familie. Chiar și specialiștii care se ocupă cu medicina reproductivă în țara noastră nu cunosc numărul aproximativ de familii care vizitează în fiecare zi clinicile de sterilitate, secțiile de sarcină patologice, precum și cele care încă nu presupun că au deja „eșec reproductiv”.

Din păcate, la etiologia eșecurilor reproductive, trebuie să adăugăm și să recunoaștem rolul patologiei iatrogene cauzate de diagnosticul și tratamentul incompetent sau comercializat, ca și în țara noastră, conducând în acest sens sunt electrofenestrarea ovariană laparoscopică, tratamentul hormonal necorespunzător și prelungit și ignorarea factor masculin. Faptul este că într-o proporție semnificativă a familiilor pentru care ART este singura opțiune, datele anamnestice indică infertilitatea indusă de abaterea medicală.

Frecvența eșecurilor reproductive
În Statele Unite, incidența infertilității este definită ca 10-12% dintre cuplurile care planifică o sarcină (reproducere umană, 1997). Distribuit pe grupe de vârstă, însă, frecvența este: pentru vârsta de 30-34 ani - 1 din 7 perechi, pentru vârsta de 35-39 ani - 1 din 5 perechi, pentru vârsta de 40-44 ani - 1 din 4 perechi. Debutul tardiv al planificării sarcinii la femei, inclusiv în țara noastră, caracteristic ultimilor ani, contribuie la creșterea frecvenței infertilității.

Pierderile fetale variază în frecvență în funcție de etapele dezvoltării sale. S-a constatat că doar 30% din fertilizări se termină prin uzura unui fruct viabil. 50% dintre aceștia sunt întrerupți înainte de următoarea menstruație, iar 25% din embrionii implantați sunt resorbiți în termen de 7-14 zile după atașarea la endometru. Pierderea sarcinilor stabilite clinic înainte de a 20-a săptămână de gestație este de aproximativ 15%, iar la 2-5% dintre femei sunt definite pierderile fetale recurente, definite ca trei sau mai multe pierderi ale sarcinilor intrauterine înainte de a 28-a săptămână de gestație.

Conform celui de-al nouălea raport al Societății Europene pentru Reproducere Umană și Embriologie (EIM) al Societății Europene pentru Reproducere Umană și Embriologie (EIM), succesul procedurilor ART în 16 țări europene pentru 2005 este respectiv: 30,3% din sarcinile clinice în FIV și 30,9% în ICSI. Rata de succes a inseminărilor intrauterine (IUI) la femeile cu vârsta sub 40 de ani este de 12,6% (Andersen N. și colab., Hum. Reprod., 18 februarie 2009). Datele de succes din țările europene de vârf arată că, în ciuda tehnologiei ridicate și a costului ridicat al ART, doar 30 din 100 de familii vor avea o sarcină clinică după o procedură de FIV sau ICSI, cu 12% până la 48% din aceste familii, conform studiilor diferiți autori (Simon și colab., 1999; Winter și colab., 2002), există riscul pierderii precoce a fătului după ART.

Pe scurt, nașterea unui copil sănătos este posibilă după depășirea mai multor etape de risc: riscul de infertilitate, riscul unor proceduri in vitro nereușite, riscul pierderii fetale ulterioare la fiecare etapă a sarcinii și riscul apariției complicațiilor sarcinii. Prin urmare, familiile cu insuficiență reproductivă trebuie să fie extrem de atenți la toți factorii de risc posibili asociați cu concepția și sarcina și numai o abordare multidisciplinară le permite să aibă succes.

Autoanticorpi
Se știe că bolile autoimune, cum ar fi LES, sindromul antifosfolipidic (APS), artrita reumatoidă (RA), diabetul zaharat de tip I etc., prezintă un risc de sarcină în sine, dar pacienții cu astfel de boli au avut avorturi spontane înainte de plasare. . Această asociere, pe de o parte, confirmă rolul patogenetic al autoanticorpilor în pierderea fetală și, pe de altă parte, sugerează natura policlonală autoimună a pierderii, similară cu natura policlonală a bolilor în sine. O atenție specială este acordată autoimunității tiroidiene. Cel puțin 18 studii controlate și meta-analiza lor au arătat o asociere semnificativă similară între autoanticorpii tiroidieni și avorturile spontane. Mecanismele propuse sunt:
1. Asocierea autoanticorpilor tiroidieni cu alți autoanticorpi (LAC, anticardiolipină), care sunt în sine cu risc ridicat.
2. În cazurile grupurilor selectate fără alți autoanticorpi, este sugerat un alt mecanism autoimun subiacent, cum ar fi de ex. creșterea limfocitelor B CD5 + CD20 + la femeile cu avort spontan recurent și anticorpi antitiroidieni sau funcții anormale ale celulelor T.
3. Prezența altor factori neimunologici asociați, cum ar fi vârsta și funcția tiroidiană.

Limfocite NK
Limfocitele NK periferice (CD3-CD56dim/CD16bright) pot fi, de asemenea, asociate cu insuficiență reproductivă. S-a constatat că femeile cu pierderi fetale recurente au limfocite CD3-CD56 + CD16 + NK periferice crescute comparativ cu martorii. Femeile cu avort spontan recurent și activitate crescută a celulelor NK preconceptuale au avut un număr semnificativ mai mare de avorturi ulterioare decât femeile cu valori normale NK preconceptive. Limfocitele NK periferice și uterine (uNK) reprezintă populații de celule diferite în ceea ce privește fenotipul și funcția lor, dar joacă un rol important în sarcina normală prin mai multe funcții: limfocitele NK periferice suprimă activitatea limfocitelor uNK și limfocitele uNK oferă un mediu adecvat. și imunomodulare locală, conducând la: inițierea procesului de decidualizare, reglarea creșterii placentare și trofoblastice de către citokine; imunomodulare locală prin glicodelină și galectină-1 și controlul invaziei trofoblastelor.

Aceste cerințe pentru o terapie imunomodulatoare eficientă compatibilă cu sarcina exclud grupuri mari de medicamente care sunt utilizate pe scară largă în tratamentul bolilor autoimune - doze mari de corticosteroizi, interferoni, imunosupresoare, antiinflamatoare nesteroidiene, anticorpi monoclonali etc.

Terapia cu gamma globulină intravenoasă
Terapia imunomodulatoare care îndeplinește cerințele de eficacitate și siguranță în timpul sarcinii este terapia intravenoasă cu gamma globulină (IVIg). Preparatele de imunoglobulină intravenoasă conțin molecule IgG umane native foarte purificate, iar distribuția subclaselor IgG seamănă cu cea din serul uman normal. Acestea sunt preparate dintr-un grup de plasmă de 1.000 până la 50.000 de donatori de sânge și conțin regiunile variabile ale întregului repertoriu de celule B. Aplicarea lor terapeutică include două strategii principale - terapia imunosupresivă (pentru deficiențele umorale congenitale și dobândite) și terapia imunomodulatoare (pentru bolile autoimune). Preparatele IVIg conțin peste 95% IgG nemodificat, urme de IgA, IgM, CD4 +, CD8 +, molecule HLA solubile și unele citokine. Timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor perfuzate variază de la 21 la 33 de zile. Deși mecanismul de acțiune este complex și diferă în funcție de bolile individuale, acesta se datorează practic doi factori: funcțiile efectoare intacte dependente de Fc și spectrul regiunilor variabile ale așa-numitei „anticorpi naturali”.

Preparatele IVIg au fost utilizate cu succes la pacienții cu boli autoimune, iar la unii dintre ei efectul a fost confirmat prin studii clinice dublu-orb (de exemplu, dermatomiozita). În alte boli autoimune, efectul IVIg a fost confirmat de rapoarte clinice și modele experimentale - LES, vasculită sistemică, fibroză, trombocitopenie indusă de heparină, inhibitori de factor VIII, APS etc.


Efectele IVIg în tratamentul insuficienței reproductive
S-a demonstrat că IVIg are următoarele efecte imunomodulatoare benefice în timpul sarcinii:
1. Reduce receptorii Fc-gamma, blocând astfel transportul transplacentar al IgG materne (important pentru anticorpii antinucleari la pacienții cu LES);
2. Scade nivelurile de aPL - până la 30 de zile după perfuzie;
3. Inhibă numărul, proliferarea și citotoxicitatea celulelor NK;
4. Redirecționează răspunsul Th1 la Th2;
5. Modularea citokinelor: inhibarea citokinelor proinflamatorii (IL-2, IL-10, TNF-α, IFN-g);
6. Activitate anticoagulantă prin: inhibarea TNF-alfa și IFN-gamma, care cresc protrombinaza și prin afectarea moleculelor de adeziune (liganzi de integrină), care reduce agregarea plachetară;
7. Restabilește nivelurile scăzute de anticorpi IgG asimetrici, care sunt de protecție pentru sarcină.

Numeroase studii de laborator au stabilit efectele IVIg asupra aPL, care sunt cel mai adesea asociate cu pierderea fetală de factori imunologici. Pe scurt, rezultatele raportate includ:
1. IVIg inhibă APL prin scăderea producției.
2. Neutralizarea anticorpilor prin prezența anticorpilor anti-idiotipici:
a) F (ab ') 2 fragmente de IVIg inhibă legarea dependentă de doză a anticorpilor anticardiolipină la cardiolipină;
b) IVIg inhibă efectele trombogene ale APL in vivo și reduce nivelurile circulante de anticorpi anticardiolipină.
3. Saturația FcRn (receptorul de transport IgG) și creșterea catabolismului aPL patogen.
4. La modelele de șoarece: IVIg administrat la șoareci induși de APS a dus la o reducere a resorbției fetale. Rezultate similare s-au obținut cu terapia IVIg în APS primară indusă experimental și LES.

Efectele IVIg asupra insuficienței reproductive au făcut obiectul mai multor studii clinice. Primul raport al APS a fost un raport de caz al administrării IVIg la o femeie cu 9 avorturi și APS. În perioada 1989-1993 a urmat o serie de rapoarte de caz publicate, iar în 1993-1999 - publicații de serii mici (3-5 femei) și mari (14-19 femei) de tratament IVIg pentru pierderea fetală asociată cu APS. În 1999, Clark și colab. au raportat 84% nașteri în 19 sarcini la 15 femei cu APS tratate cu IVIg. În 2004, Triolo și colab. Au raportat un rezultat de sarcină de succes la 30 din 40 de femei cu APS tratate cu IVIg.

În 1995, Alan Beer și colab. a raportat că 86,6% dintre femeile cu limfocite NK crescute au avut o sarcină de succes cu IVIg înainte de concepție. Dobri Kiprov, 1996 a raportat 28 de succes din 35 de sarcini tratate cu IVIg la femeile cu avorturi anterioare asociate cu factori imunologici. În 1996, Carolyn Coulam a prezentat rezultatele unui studiu dublu-orb asupra terapiei cu IVIg în infertilitatea imunomediată - 3: 1 creșterea nașterilor la femeile cu IVIg vs. terapia placebo. Conform Szereday, 1999, IVIg inhibă activitatea ucigașă a limfocitelor NK periferice la femeile cu pierderi fetale anterioare.

La pacienții cu SM, cursurile IVIg nu compromit planificarea sarcinii și sarcina în sine, chiar și unii autori recomandă utilizarea lor în ultimul trimestru și în perioada postpartum timpurie pentru a preveni exacerbările postpartum. Pentru toate celelalte medicamente care modifică evoluția bolii, se știe că acestea ar trebui întrerupte cu 30 până la 60 de zile înainte de sarcina planificată, iar pentru medicamentele imunosupresoare, sarcina nu trebuie planificată pentru următorii 3 ani.

Alăptarea poate avea un efect protector asupra activității SM. Prevenirea perioadei postpartum cu alți imunomodulatori din cauza unui risc crescut de exacerbări necesită întreruperea alăptării. Utilizarea IVIg în această perioadă nu necesită întreruperea alăptării, deoarece medicamentul în sine este utilizat pentru tratament în practica neonatologică. O analiză retrospectivă a 108 femei însărcinate cu SM recidivant-remisă tratate în timpul sarcinii sau la 1, 6 și 12 săptămâni postpartum cu IVIg sau placebo au arătat că IVIg a redus convulsiile asociate sarcinii. Și perioada postpartum în comparație cu efectul placebo (Achiron et. al., 2004). Unul dintre efectele nou stabilite ale IVIg în SM, demonstrat prin suprimarea encefalomielitei autoimune experimentale (modelul de șoarece al SM), este stimularea proliferării Tregs în organele limfoide periferice. Autorii concluzionează că sarcina asociată cu Tregs și extinderea IVIg pot media protecția împotriva activității SM în timpul sarcinii.

Efectele secundare ale administrării IVIg sunt de obicei tranzitorii și depind de temperatura soluției, viteza de perfuzare, doza și experiența personalului medical. Dozele de 150 până la 250 mg/kg au efecte secundare minime și ușoare. Achiron și colab. au raportat reacții adverse la 5,2% din perfuzii (adică la 28 din 969 de perfuzii), reacțiile adverse la perfuziile cu placebo fiind de 6,7%. Efectele secundare pot fi: cefalee, lombalgie, greață, dispnee, frisoane, hipotensiune arterială, subfebril seara, artralgii tranzitorii.

Afectarea renală după doze mari de IVIg a fost descrisă la mijlocul anilor 1980. Analiza cazurilor arată că factorii de risc pentru complicațiile renale sunt: ​​vârsta pacienților (vârsta medie de 60,5 ani), boala renală preexistentă și diabetul. Complicațiile se datorează stabilizatorilor din preparate (cel mai adesea zaharoză) și nu imunoglobulinelor în sine.

Reacțiile anafilactice la IVIg sunt extrem de rare și nu au fost raportate la persoanele imunocompetente. Reacțiile anafilactice mediate de anticorpii IgE împotriva IgA sunt posibile la pacienții cu deficit de IgA. Reacțiile anafilactoide sunt rare în cazurile de viteză de perfuzie crescută.

Preparatul bulgar de imunoglobulină pentru administrare intravenoasă este Immunovenin-intact - 5% IgG, amp. 5 ml (imunoglobulină umană normală pentru administrare intravenoasă). 1 ml de soluție conține: imunoglobulină umană 50 mg, albumină serică umană 10 mg, manitol 20 mg, clorură de sodiu 9 mg, apă pentru preparate injectabile - până la 1 ml. Preparatul a fost înregistrat în Bulgaria în 1997.

În concluzie, IVIg la femeile cu insuficiență reproductivă și factori imunologici asociați dovediți, precum și la femeile cu boli autoimune, permite planificarea sigură a sarcinii, afectând în același timp starea sau boala autoimună. IVIg este eficient și sigur atât pentru mamă, cât și pentru făt, atunci când este utilizat în timpul sarcinii. Nu numai în țara noastră, ci și în întreaga lume, această terapie are susținătorii, scepticii și adversarii săi. Credința susținătorilor vine din cunoașterea abundenței literaturii de laborator și clinice și din experiența personală în aplicarea acesteia, în timp ce scepticismul este de obicei inerent medicilor care nu au experiență în aplicarea sa, ceea ce implică ignorarea naturii terapiei.