K. Bakardzhieva, G. Naidenova, R. Komsa-Penkova, M. Tsekova

acizi grași

Incidența crescândă a obezității și a sindromului metabolic în ultimii ani este un fapt deranjant. Activarea proceselor inflamatorii, care în alte condiții reprezintă un răspuns protector normal al organismului, se află la baza acestei grave probleme. Probabil că există mai multe motiv pentru declanșarea acestui mecanism patogenetic. Până în prezent, s-a presupus că supraîncărcarea metabolică a adipocitelor duce la disfuncționalitatea organelor lor celulare și la o reacție anormală din partea lor, generând un cerc vicios în care producția crescută de substanțe proinflamatorii ocupă un loc central. loc.

Pe parcursul evoluției din dietă, a existat un echilibru între aportul de acizi grași polinesaturați omega-3 (-3) și omega-6 (-6) (PUFA). Timp de decenii, raportul -6: -3 din dietă a fost de 1: 1. Astăzi, însă, mai ales în așa-numitele Societățile occidentale, acest raport este peste 16: 1 în favoarea -6 PUFA. Acidul arahidonic (AA), un reprezentant al -6 PUFA, este un precursor al substanțelor proinflamatorii, iar eicosapentaenoic (EPA) și docosahexaenoic (DHA), reprezentanți ai -3 PUFA, sunt precursori ai substanțelor antiinflamatoare. Dezechilibrul dintre substanțele pro și antiinflamatoare ar putea fi motivul inflamației cronice scăzute dovedite în țesutul adipos în sindromul metabolic.

Obezitatea este o problemă globală care afectează tot mai mulți oameni. Frecvența sa crește odată cu vârsta, dar în ultimii ani această problemă este observată din ce în ce mai mult în copilărie. De exemplu, până în 2010, aproximativ 43 de milioane de copii din întreaga lume cu vârsta sub cinci ani erau supraponderali [1]. Obezitatea este asociată fără îndoială cu hipertensiunea, metabolismul glucozei și dislipidemia, care în combinație formează așa-numitele. sindromul metabolic descris pentru prima dată de Reaven [2].

Conexiunea dintre componentele individuale ale sindromului metabolic este incontestabilă, dar care dintre ele este cea principală, precedându-le pe celelalte?
Diferitele grupuri de cercetare subliniază importanța uneia sau altei componente ca fiind cea principală din care derivă celelalte. De exemplu, Asociația Americană de Endocrinologie subliniază importanța rezistenței la insulină ca element cheie al sindromului metabolic [3]. Timp de mulți ani, accentul a fost pus pe obezitate ca o legătură patogenetică majoră. Mai târziu a devenit clar că există un așa-numit obezitate benignă, în care, în ciuda valorilor mari ale IMC peste 30, riscul de evenimente cardiovasculare la acești pacienți rămâne scăzut [4-8]. În ultimii ani, s-a acordat atenție așa-numitelor obezitate abdominală sau viscerală și inflamație cronică asociată cu grad scăzut [9,10]. Rolul său cheie în patogeneza sindromului metabolic în acest stadiu este incontestabil [11].

Care este momentul provocator care duce la activarea cronică a sistemului imunitar și menținerea inflamației cronice de grad scăzut la pacienții cu obezitate abdominală și sindrom metabolic?
În sens larg, inflamația este un răspuns fiziologic al corpului la stimuli dăunători. În acest proces, rolul principal îl joacă macrofagele la locul leziunii, care prin producerea lor de chemokine, citokine, prostaglandine, interleukine și altele. mediatorii inflamatori neutralizează agentul dăunător. În etapa următoare, răspunsul celular este trecut de la sinteza proinflamatorie la sinteza factorilor antiinflamatori - rezolvine și proteine ​​și repararea țesutului deteriorat [12]. Celulele implicate în procesul inflamator suferă apoptoză și după fagocitoza lor de către macrofage, țesuturile deteriorate sunt reparate. Dacă unele dintre aceste mecanisme nu funcționează corespunzător, procesul inflamator devine cronic și sistemul imunitar rămâne activ mult timp.

Potrivit unor autori, supraîncărcarea metabolică a adipocitelor, provocată de dieta modernă bogată în grăsimi, duce la hiperplazia lor. Depășirea capacității lor de stocare a lipidelor este asociată cu deteriorarea mecanică a adipocitelor și, în cele din urmă, duce la ruperea lor. Acest model ar putea explica apoptoza crescută observată a adipocitelor viscerale în sindromul metabolic, care declanșează un răspuns imun patologic [13]. Pe de altă parte, supraîncărcarea metabolică a adipocitelor duce la modificări ale funcțiilor lor autocrine și paracrine. Prezența așa-numitelor receptori asemănători cu taxele (TLR) de pe suprafața adipocitelor viscerale [16]. Legarea lor de acizi grași saturați liberi, ale căror niveluri plasmatice sunt crescute într-o dietă bogată în grăsimi, duce la o cascadă de reacții în care factorul nuclear κB (NFκB) joacă un rol cheie ca al doilea mediator (Fig. 1). Ca rezultat, adipocitele viscerale dobândesc comportamentul celulelor imune și încep să sintetizeze TNF-α, IL-6, MCP-1 (proteina chimiotratantă monocitară-1), CRP, MIF (factor care inhibă migrarea macrofagelor) și altele. substanțe proinflamatorii și chemokine [14,15].

În stare inactivă, NF-κB, format din două subunități RelA și p50, este localizat în citosolul celular legat în complex cu proteina inhibitoare IκBα. Sub acțiunea semnalelor externe, de ex. legarea acizilor grași nesaturați liberi de receptorii TLR de pe suprafața exterioară a membranei celulare adipocitare activează enzima IκB kinază (IKK). La rândul său, IKK fosforilează IκBα, rezultând eliberarea de NF-κB din complex cu proteina sa inhibitoare. NF-FreeB liber traversează membrana nucleară și se leagă de o regiune a ADN-ului, rezultând inițierea transcripției codonului corespunzător și traducerea ulterioară cu sinteza factorilor proinflamatori și a chemokinelor.

Adipocitele viscerale au, de asemenea, o activitate ridicată din punct de vedere metabolic. Este cauzată de producția crescută de angiotensinogen, rezistență, ASP (acilare care stimulează proteinele) și altele. substanțe numite adipokine, care sunt asociate cu tensiune arterială crescută, sensibilitate la insulină, toleranță redusă la glucoză și metabolizare lipidică afectată [17,18,19,20].

Deși obezitatea viscerală este o verigă cheie în patogeneza sindromului metabolic, în practica clinică există pacienți cu sindrom metabolic și complicațiile acestuia în care obezitatea viscerală nu este prezentă. În plus, un fapt clinic bine cunoscut este așa-numitul. obezitate neutră metabolică (IBD). La acești pacienți există o circumferință a taliei mai mică, predomină obezitatea subcutanată periferică, valorile normale ale glucozei în post și valorile OGTT, sensibilitatea conservată la insulină, niveluri semnificativ mai mici de markeri proinflamatori [21].

De ce adipocitele din regiunea viscerală se comportă diferit față de adipocitele din țesutul adipos subcutanat? Fie că este vorba de diferite tipuri de țesut adipos sau dacă acestea sunt etape ale aceluiași proces?
Până în prezent, s-a constatat că adipocitele viscerale sunt mai mari și mai predispuse la apoptoză decât cele ale țesutului adipos subcutanat [22]. De asemenea, s-a arătat că nivelul adiponectinei în MHS este similar cu cel la pacienții cu IMC normal [5]. Adiponectina este un hormon care este sintetizat de țesutul adipos și modulează o serie de procese metabolice din organism, inclusiv cele legate de metabolismul grăsimilor și glucozei [23]. S-a dovedit, de asemenea, efectul său supresor asupra modificărilor metabolice ale organismului care duc la diabetul de tip 2, ateroscleroza, degenerarea grasă nealcoolică a ficatului. Nivelul său redus este, de asemenea, identificat ca un factor de risc independent pentru manifestarea sindromului metabolic [23,24,25]. Se știe că nivelul adiponectinei din organism este determinat de prezența polimorfismelor în genele care codifică sinteza acesteia [26].

Este posibil ca la pacienții cu MNZ să existe și alți factori care determină comportamentul diferit al adipocitelor?
Din faptele dovedite despre sindromul metabolic și evenimentele cardiovasculare conexe, este clar că principala legătură patogenetică este inflamația cronică de grad scăzut în țesutul adipos și transformarea metabolică a adipocitelor. Este posibil ca dezechilibrul dintre factorii proinflamatori și antiinflamatori din organism să fie o condiție prealabilă pentru acest lucru și cum am explica disfuncția metabolică într-un astfel de caz?

Raportul -6: -3 este peste 16: 1 [27]. Motivul pentru aceasta este aportul ridicat de cereale și grăsimi vegetale precum soia, floarea-soarelui, porumb, ulei de măsline și altele. (așa-numita dietă occidentală). Acest lucru are ca rezultat niveluri crescute de -6 și, în special, acid arahidonic (AA) în fosfolipide ale membranei celulare și niveluri scăzute de -3, inclusiv acizi grași docosahexaenoici (DHA) și eicosapentaenoici (EPA). Prostaglandinele, tromboxanii, lipoxinele, care au efecte proinflamatorii și protrombogene, sunt produse din AA prin fosfolipază și lipoxigeneză. EPA și DHA sunt precursori ai eicosanoidelor numite rezolvine și docosanoide numite protectine, care au efecte antiinflamatorii și antitrombogene. Prin urmare, dezechilibrul dintre acești acizi grași duce la prevalența substanțelor proinflamatorii și la dominarea proceselor inflamatorii în organism [28].

În plus, s-a demonstrat că DHA și EPA din membrana celulară joacă un rol important în procesele de semnalizare celulară. De exemplu, ca mediatori secundari, aceștia se leagă de receptorul nuclear PPAR-α și inhibă expresia genelor asociate cu sinteza markerilor proinflamatori, precum și reglează expresia genelor asociate cu apoptoza [28,29]. O serie de studii efectuate pe animale experimentale au demonstrat efectul EPA, prin legarea la PPAR-γ și asupra expresiei genelor care codifică sinteza adiponectinei [30,31,32]. În plus, legarea PUFA-urilor la receptorii TLR inhibă cascada declanșată de NF-κB [16].

În mod logic, se pune întrebarea dacă este posibil ca o deficiență a acestor acizi grași să fie cauza afectării percepției semnalelor din mediul extern și a răspunsului modificat al adipocitelor la acestea.?
În ultimul deceniu, oamenii de știință s-au concentrat pe găsirea unei legături între biodisponibilitatea ridicată a AA și riscul de complicații ale sindromului metabolic. De exemplu, rezultatele unui număr de studii arată niveluri mai ridicate de AA în țesutul adipos la pacienții cu infarct miocardic acut [33,34,35].

Fără îndoială, obezitatea, hipertensiunea și evenimentele cardiovasculare sunt evenimente care sunt legate patogenetic și interdependente. Cu toate acestea, nu este dezechilibrul dintre -3 și -6 acizi grași polinesaturați legătura primară și unificatoare? Există o relație între nivelurile -3 și -6, obezitatea viscerală și sindromul metabolic sunt întrebări pe care studiile viitoare le vor oferi un răspuns mai precis.