N. Naumovski, I. Marinova

alcoolice

Afectarea hepatică alcoolică (ALD) are o etiologie cunoscută, dar o patogenie complexă și neclară. Au morbiditate și mortalitate semnificative și sunt răspândite [1].

Europenii au cel mai ridicat nivel de consum de alcool din lume - 11 litri de alcool pur per adult pe an. Unul din 15 adulți din Europa suferă de o boală gravă din cauza consumului de alcool, devenind a treia cauză principală de deces precoce și morbiditate după fumat și hipertensiune [2].

Consumul prelungit excesiv de alcool poate duce la afectarea ficatului. Afectarea hepatică alcoolică este reprezentată de o gamă largă de boli clinice și modificări morfologice, variind de la steatoză, până la inflamație și necroză (hepatită alcoolică) până la fibroză progresivă (ciroză). În plus, consumul excesiv de alcool favorizează dezvoltarea altor afecțiuni hepatice, cum ar fi hepatita virală cronică, crește riscul de carcinom hepatocelular.

Există o creștere a morbidității și mortalității prin boli infecțioase și un risc crescut de boli cerebrale, cardiovasculare, pancreatice, renale și oncologice (carcinom al căilor respiratorii superioare, ficat, colon, glande mamare [3]).

Deși legătura dintre consumul de alcool și ADF a fost dovedită, cantitatea de alcool nu a fost stabilită, ceea ce va duce cu siguranță la afectarea ficatului. Se estimează că utilizarea zilnică a etanolului peste 40-80 g pentru bărbați și 20-40 g pentru femei timp de 10-12 ani poate duce la ASF [1]. Majoritatea alcoolicilor de lungă durată dezvoltă steatoză, 10-35% dezvoltă hepatită și 8-20% ciroză.

Defalcarea alcoolului în hepatocite are loc în trei faze principale:
- Oxidarea alcoolului sub influența ADH în acetaldehidă.
- Oxidarea acetaldehidei sub influența acetaldehidei dehidrogenazei mitocondriale (ADAD) - în acetat. La om, au fost izolate mai multe clase de izoenzime (clasa 1-9), cea mai importantă fiind AADH II. Este absent la 50% din japonezi, ceea ce duce la acumularea de acetaldehidă în celulele hepatice cu manifestările morfologice și clinice corespunzătoare. AADH poate fi blocat de anumite medicamente precum disulfiram, metronidazol, cefalosporine, al căror lanț conține secțiunea N-metil-tiotetrazol.
Din acest motiv, efectul disulfiramului asupra AADH a fost utilizat în tratamentul pacienților dependenți de alcool pentru a renunța la dependența de alcool [3,6].
- Oxidarea acetatului la CO2 și apă în țesuturile periferice.

Degradarea enzimatică a alcoolului în primele două faze necesită prezența NAD ca un co-factor care este redus la NADH. Acumularea acestuia determină numeroase tulburări metabolice în hepatocite: hiperlactacidemie, hiperuricemie, inhibă neoglicogeneza, care poate duce la hipoglicemie, reduce oxidarea acizilor grași, crește producția de acizi grași, stimulează setogeneza, reduce setagenezia, reduce testosteronul, crește producția de estrogeni și steroizi cu efect estrogenic [4,7].

Consumul de cantități mari de alcool activează enzimele MEOS și catalaza.

Oxidarea alcoolului în MEOS necesită prezența NADP, care prin acceptarea unui atom de hidrogen este transformat în forma sa redusă NADPH. La rândul său, aceasta agravează perturbările potențialului redox al celulei hepatice. În parenchimul hepatic, consumul de oxigen crește și apare stresul oxidativ [4].

Deși legătura dintre alcool și boli hepatice a fost cunoscută încă din antichitate, mecanismul exact al ASF este supus multor discuții și controverse. Factorii genetici, nutriționali, metabolici, imunologici și citokinele sunt implicați în patogeneza ASF [1].

Patogenia AChU
Factori genetici[1,8-10]
Deși există dovezi care susțin rolul predispoziției genetice la ASF, mecanismele prin care influențează factorii genetici sunt complexe și dificil de determinat.

Determinantul genetic joacă un rol important în dezvoltarea dependenței de alcool și a afectărilor asociate în 50-60% din cazuri. De fapt, o mică parte din alcoolici dezvoltă boli hepatice severe. Boala hepatică progresivă nu este observată la mulți alcoolici. În plus, dependența de alcool nu este o condiție prealabilă pentru dezvoltarea ASF. Mai mult, gravitatea vătămării nu este întotdeauna corelată cu cantitatea de alcool consumată. Se pare că factorii de mediu joacă, de asemenea, un rol principal în dezvoltarea ASF. Observațiile la persoanele cu anumite fenotipuri HLA B8,40 arată rezultate impresionante datorită polimorfismului colagenului, ADH, ALDH, CYPE1. Studiile de polimorfism genic sugerează că genele care codifică enzime care metabolizează etanolul și acetaldehida sunt asociate cu o predispoziție la dependența de alcool și dezvoltarea ASF, deși aceste rezultate nu sunt concludente [1,8].

Factorii genetici care influențează fără îndoială susceptibilitatea la boli sunt sexul și etnia. Deși majoritatea pacienților sunt bărbați, femeile sunt mai susceptibile la efectele toxice ale alcoolului și există un risc semnificativ mai mare de a dezvolta ciroză chiar și cu doze mai mici de alcool. Cauzele acestei predispoziții nu sunt pe deplin înțelese, dar se sugerează o activitate gastrică ADH mai scăzută, estrogeni, care cresc permeabilitatea intestinală și nivelurile de endotoxină portal și sensibilitatea celulei Kupffer la endotoxine [1,9].

Unele grupuri etnice s-au dovedit a fi mai predispuse la ASF și au o mortalitate mai mare datorită cirozei alcoolice, la fel ca în rasa Negroidă și în spanioli, care au nivelurile serice de aspartat aminotransferază și gamma glutamil transpeptidază. Comparativ cu caucazienii [1.9].

S-a constatat că toxicitatea alcoolică crește odată cu vârsta. Acest lucru se explică atât printr-un defect al transportului mitocondrial, cât și prin scăderea funcției reticulului endoplasmatic neted și a metabolismului oxidării etanolului microsomal dependent de CYP2E1 [10].

Malnutriție[1.11]
În trecut, nutriția deficitară a proteinelor a jucat un rol major în dezvoltarea afectării ficatului. Aceste opinii au fost schimbate la începutul anilor 1970, după un studiu realizat de Lieber și DeCarli asupra babuinilor, care a demonstrat că consumul de alcool poate provoca steatohepatită și ciroză chiar și cu o dietă completă. Cu toate acestea, unele studii au arătat că nutriția enterală și parenterală la pacienții cu hepatită alcoolică poate îmbunătăți supraviețuirea. În plus, malnutriția poate crește stresul oxidativ din cauza epuizării antioxidanților endogeni - glutation, vitamina. Ah, vit. Și vit. C. Nivelurile de folat, tiamină, piridoxină sunt adesea reduse, ceea ce poate provoca anemie, tulburări cognitive, orbire nocturnă.


Efect toxic asupra membranelor celulare[5,8,10,11]
S-a demonstrat că etanolul și metabolitul său acetaldehidă au un efect dăunător asupra membranelor celulare din ficat. Etanolul poate modifica permeabilitatea membranelor celulare prin modificarea activității enzimelor legate de membrană și a proteinelor de transport. Efectul etanol asupra membranelor mitocondriale este responsabil pentru așa-numitele mitocondrii uriașe - megamitocondriile, observate la pacienții cu hepatită alcoolică.

Acetaldehida este principalul mediator al AChU. Efectele nocive ale acetaldehidei includ întreruperea beta-oxidării acizilor grași în mitocondrie, formarea de radicali liberi și epuizarea glutationului mitocondrial. În plus, acetaldehida se leagă covalent de unele macromolecule hepatice, cum ar fi aminele și tiolii din membrana hepatocitelor și de unele enzime. Această legare poate declanșa un răspuns imun prin formarea de neoantigene, reducând transportul intracelular prin precipitarea filamentelor intermediare și a altor elemente citoscheletice și stimulând celulele stelate hepatice pentru a produce colagen. Acetatul este, de asemenea, implicat în sinteza acizilor grași și cetone sau este oxidat în ciclul Krebs și în lanțul electronic de transport.

Starea hipermetabolică a hepatocitelor[1.11]
Leziunile hepatice sunt cele mai pronunțate în zona perivenulară - zona 3 a lobului hepatic conform Rapoport. Această zonă este foarte sensibilă la noxa hipoxică. Etanolul induce o stare hipermetabolică a hepatocitului parțial din cauza faptului că metabolismul etanolului prin calea MEOS nu are ca rezultat câștigul de energie prin formarea ATP. Mai degrabă, această cale duce la pierderea de energie sub formă de căldură. În unele studii, tirostatice, cum ar fi propiltiouracil, care reduc metabolismul bazal, s-au dovedit a avea un efect benefic în tratamentul hepatitei alcoolice.

Formarea radicalilor liberi și deteriorarea oxidativă[1,8,11,12]
Radicalii liberi, superoxidul și hidroperoxidul sunt produsul metabolismului etanolului prin căile microsomale și peroxizomale. În plus, acetaldehida reacționează cu glutation și reduce nivelurile acestui element cheie în protecția hepatocitelor împotriva radicalilor liberi. Celelalte elemente de protecție antioxidantă, inclusiv seleniu, zinc și vitamină. A și E sunt adesea reduse la persoanele cu alcoolism. Peroxidarea lipidică membranară însoțește afectarea alcoolului hepatic și este probabil să fie implicată în moartea celulelor și inflamații. Ca urmare a oxidării lipidelor, se formează 4-hidroxinonenal, care stimulează fibrogeneza.

Steatoza[7.11]
Oxidarea etanolului este completată cu participarea NAD. Epuizarea sa inhibă oxidarea acizilor grași și astfel determină acumularea de grăsimi în hepatocite (steatoză).

Acumularea de grăsime în hepatocite poate fi prezentă în zilele de consum de alcool, iar în abstinența alcoolică se restabilește starea redox normală, lipidele sunt mobilizate și acest lucru pune capăt steatozei. Deși steatoza este în general o afecțiune benignă și reversibilă, ruperea hepatocitelor încărcate de grăsime poate duce la inflamație focală cu proliferarea ulterioară a țesutului conjunctiv și fibroză, i. duce la afectarea hepatică progresivă. Metabolismul anaerob al etanolului poate duce la formarea esterilor etilici ai acizilor grași, care pot fi implicați în patogeneza afectării hepatice a alcoolului.

Rolul sistemului imunitar[1,8,11,13]
Hepatita alcoolică activă persistă adesea luni de zile după încetarea consumului de alcool. Se poate agrava chiar și în primele câteva săptămâni de abstinență. Aceste observații arată implicarea mecanismelor imunologice în perpetuarea leziunii. Nivelurile serice de imunoglobulină, în special IgA, sunt crescute la persoanele cu hepatită alcoolică dovedită. Anticorpii împotriva proteinelor citoscheletice modificate cu acetaldehidă se găsesc la unii indivizi. Autoanticorpi, incluzând anticorpi ADN antinucleari și anti-monocatenari sau anti-dublu catena, au fost de asemenea găsiți la pacienții cu ADF. Pacienții au scăzut nivelul limfocitelor periferice și un raport crescut de celule T-helper față de celulele supresoare T, sugerând implicarea limfocitelor în procesul inflamator mediat celular. Terapia cu glucocorticoizi imunosupresori îmbunătățește supraviețuirea și accelerează procesul de vindecare la pacienții cu hepatită alcoolică severă.

Rolul infecțiilor virale concomitente[1,11,12,14]
Consumul de alcool poate duce la exacerbarea leziunilor hepatice cauzate de alți factori patogenetici, inclusiv virusurile hepatitei. Studiile epidemiologice au arătat că riscul dezvoltării cirozei la pacienții cu hepatită cronică C crește de mai multe ori cu consumul excesiv de alcool. În plus, infecțiile suprapuse sunt cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu hepatită alcoolică.

Echivalenți morfologici ai ACU
Boala hepatică alcoolică este un termen colectiv și acoperă diagnosticele morfologice: steatoză, hepatită alcoolică și ciroză.
Steatoza hepatică[5,10,14,15,16]
Este cel mai timpuriu și mai frecvent răspuns al ficatului la alcool, care apare în aproximativ 90% din consumul cronic de alcool. De obicei, se dezvoltă după consumul unor cantități moderate sau excesive de alcool, chiar și pentru o perioadă scurtă de timp. Este în principal benign, dar formele acute pot evolua spre hepatită și ciroză. Steatoza necomplicată poate fi complet reversibilă după o perioadă de sevraj de 4-6 săptămâni. Un semn patomorfologic caracteristic este acumularea de lipide sub formă de picături de grăsime în hepatocite situate în așa-numitele. zone hipoxemice. În steatoza severă sunt afectate și hepatocitele din jurul spațiilor portale (steatoza difuză). Steatoza cu picături mari este cea mai frecventă.

Din punct de vedere clinic, apare cel mai frecvent cu stare de rău, slăbiciune generală, anorexie, greață, disconfort abdominal și hepatomegalie, care pot fi însoțite de o senzație de greutate în hipocondrul drept. În cazuri rare, poate apărea colestază severă cu icter. Adesea boala se găsește în afectarea alcoolică a altor organe - pancreas, inimă, creier, nervi periferici. Hepatita steatotică nealcoolică, boala hepatică indusă de medicamente (acid valproic, agenți antivirali precum zidovudina), steatoza acută în timpul sarcinii, defecte metabolice congenitale precum defectul beta-oxidativ mitocondrial, defectul mitocondrial pot fi discutate în planul de diagnostic diferențial.

Testele de laborator pot prezenta creșteri ușoare până la moderate ale GGT și/sau aminotransferazelor serice. În plus, poate apărea macrocitoza (niveluri crescute de MCV); scăderea nivelului de transferină serică, care este un test sensibil și specific pentru alcoolism la pacienții cărora li se administrează mai mult de 60 g/zi. alcool pur; hipertrigliceridemia, steatoza, hemoliza, durerea abdominală și febra, așa-numitul sindrom Zieve, pot fi asociate cu abuzul de alcool.

Din examinările instrumentale un rol important îl are ecografia abdominală cu specificitate diagnostic de 85-100%; biopsia hepatică este obligatorie pentru a face un diagnostic morfologic precis; tomografie computerizată și imagistică prin rezonanță magnetică.

Hepatita alcoolică[5,11,15,16,17]
Hepatita alcoolică este o boală inflamatorie progresivă a ficatului cauzată de aportul sistemic de alcool pe termen lung. Apare cu necroză și inflamație cu sau fără steatoză. Examinarea microscopică a ficatului se caracterizează prin necroză pronunțată a balonului centrilobular al hepatocitelor, infiltrarea neutrofilelor și corpurilor Mallory în citoplasma hepatocitelor, fibroza centrilobulară și perisinusoidală. Prezența megamitocondriilor în ficatul steatotic este indicativă a abuzului de alcool. Arată rotunde sau în formă de trabuc la microscopul cu lumină.

Hepatita alcoolică persistă de obicei și progresează spre ciroză, dar dacă alcoolul este oprit, acesta se poate rezolva lent, uneori fără efecte reziduale. Din punct de vedere clinic, severitatea hepatitei alcoolice variază foarte mult: de la asimptomatic la foarte sever, fatal. Astenia este un simptom frecvent și pronunțat, sindromul dispeptic superior este frecvent, pierderea în greutate, febră, diaree, icter, hepatomegalie, durere hipocondriacă dreaptă, ascită, insuficiență hepatică, encefalopatie, rar gastroesofagiană. Sângerarea din tractul digestiv superior poate fi observată din cauza eroziunii gastrice sau a ulcerului peptic pe fundalul coagulohatiei. Se pot observa tulburări de ritm, care pot provoca moarte subită cardiacă, tahipnee cu alcaloză respiratorie primară, tulburări de coagulare a sângelui. Icterul la alcoolici se poate datora unei alte cauze - hemoliza, pancreatita.

Hepatita B, hepatita C, pancreatita cronică pot fi luate în considerare în planul diferențial de diagnostic.
Teste instrumentale: Hepatita nu este un diagnostic cu ultrasunete, dar testul are o mare valoare pentru diagnosticul diferențial de icter și stadiul bolii hepatice; diagnosticul de hepatită alcoolică se poate face histologic numai cu ajutorul unei puncții a biopsiei hepatice.

Ciroza alcoolică[5,15,16,18]
Ciroza este un proces difuz în ficat, caracterizat prin fibroză și noduli regenerativi care se dezvoltă ca urmare a necrozei hepatocelulare. Este rezultatul final al afectării hepatice cronice. Apare la aproximativ 20-25% dintre alcoolici. Conform patomorfologiei sale, este micronodular - există 32 de noduri regenerative, s-a constatat că corticosteroizii îmbunătățesc supraviețuirea cu cel puțin un an [13-20].

Boala hepatică alcoolică este o indicație obișnuită pentru transplantul de ficat, dar este indicată numai în cazurile după abstinență dovedită timp de cel puțin 6 luni.