Anemiile macrocitice sunt un grup de anemii care se caracterizează prin creșterea volumului mediu celular (MCV) și a conținutului mediu de hemoglobină (Hb) per eritrocit (MCH).

macrocitice

A. Dintre acestea, anemiile megaloblastice au o importanță clinică importantă

Definiție
Grup eterogen de boli în care din cauza deficitului de vitamina B12, acid folic sau alte cauze, sinteza ADN și maturarea nucleelor ​​celulare este afectată. Aceste anemii se caracterizează prin hematopoieză megaloblastică, reprezentată cel mai frecvent în eritropoieză - eritroblaste mai mari cu un nucleu imatur și citoplasmă matură abundentă (așa-numita asincronă citoplasmatică nucleară). Reprezentanții granulopoiezei și trombocitopoiezei au, de asemenea, megaloblastoidism.

Anemie cu deficit de vitamina B12
Metabolismul vitaminei B12 (cobalamină). Vitamina B12 nu este produsă de corpul uman și este alimentată cu alimente. Este sintetizat în natură de bacterii și ciuperci. Bacteriile din tractul intestinal al erbivorelor sintetizează cobalamina și intră în corpul animalului. Principalele surse alimentare sunt ficatul, carnea, laptele și alte produse de origine animală. Alimentele vegetale nu conțin vitamina B12 decât dacă au fost contaminate cu bacterii. Necesarul zilnic minim este de 1 până la 3 μg. În țările dezvoltate, dieta zilnică conține 5 până la 15 μg. Cel mai mare depozit de vitamina B12 (peste 1 mg) se află în ficat. Rezervele organismului de această vitamină variază de la 2 la 5 mg și se epuizează în 5 până la 7 ani.

În alimente, cobalamina este legată de proteine. În stomac, vitamina B12 este excretată din ele sub influența acidului clorhidric și a pepsinei. Vitamina B12 eliberată este asociată cu așa-numita Proteine ​​R conținute în salivă. În partea distală a duodenului, într-o reacție alcalină, proteazele pancreatice descompun proteinele R și cobalamina se leagă de așa-numitele. gastromucoproteină sau factor intrinsec (factor intern - VF). Este produs de celulele parietale (de perete) ale mucoasei gastrice, care secretă și acid clorhidric. VF nu permite distrugerea vitaminei B12 în timpul transportului acesteia la ileonul terminal, unde complexul VF-vitamina B12 se leagă de receptori speciali. Acestea sunt situate pe microviliile enterocitelor. Absorbția are loc prin endocitoza complexului. Vitamina B12 circulă în sânge într-o proteină numită transcobalamină. Cea mai importantă dintre acestea este transcobalamina II.

Cauze ale deficitului de vitamina B12. Rolul principal îl joacă cauzele gastro-intestinale: atrofie gastrică cu aclorhidrie și deficit de VF; gastrectomie; Sindromul Zollinger-Ellison (hiperaciditatea gastrică duce la acidificarea în duoden și împiedică eliberarea de cobalamină din proteinele R); insuficiență pancreatică (deficiența enzimelor pancreatice interferează cu digestia proteinelor R din duoden și face dificilă legarea cobalaminei de VF); rezecția ileonului terminal; enteropatie extensivă sensibilă la gluten; Boala Crohn; consum competitiv de vitamina B12: de la bacterii - în excesul bacterian din intestinul subțire (datorită defectelor anatomice, aclorhidria și motilității afectate), de la paraziți - în invazia teniei peștilor (Diphyllobothrium latum). Alte cauze sunt: ​​influența unui număr de medicamente (doze mari de vitamina C, metformină, inhibitori ai pompei de protoni); utilizare crescută în timpul sarcinii; vegetarianism strict (rar deoarece produsele vegetale proaspete sunt contaminate cu bacterii); copii alăptați de mame vegetariene. În SIDA se observă și malabsorbția cobalaminei.

Etiologie
Cea mai frecventă este anemia megaloblastică datorată absorbției reduse a vitaminei B12 - așa-numita. anemie pernicioasă (anemia perniciosa). Boala apare în principal la persoanele cu vârsta peste 60 de ani, rareori - sub 40 de ani. La caucazieni, vârsta medie este de aproximativ 70 de ani, în culori - cu un deceniu mai devreme. Are un nume de familie. Este cauzată de scăderea secreției de BF din mucoasa gastrică. Atrofia gastrică și aclorhidria la achile se găsesc la toți pacienții cu anemie pernicioasă (PA). Atrofia gastrică apare din distrugerea imună a celulelor din mucoasa gastrică, secretând acid clorhidric și BF (celule parietale, parietale) și pepsină (celule principale). Pentru PA, două grupuri de anticorpi sunt de cea mai mare semnificație patogenetică: împotriva celulelor parietale și împotriva VF în sine. PA este adesea combinată cu alte boli autoimune (cel mai adesea vitiligo, mult mai rar tiroidita Hashimoto, hipotiroidism etc.).

Patogenie
Rolul principal îl joacă deficiența primei forme de coenzimă a vitaminei B12 (metil-cobalamină), care este implicată în două reacții biochimice cheie. În prima, metil-cobalamina este un cofactor al enzimei metil transferază în conversia homocisteinei în metionină. În această reacție, tetrahidrofolatul de metil (metil-FH4) dă gruparea metil la homocisteină și este transformat în tetrahidrofolat (FH4) necesar pentru a forma metilen-FH4. A doua reacție cheie este deoxiuridina monofosfat → tranziția deoxitimidină monofosfat, o etapă în sinteza ADN-ului. Este catalizat de enzima timidilat sintetază și necesită metilen-FH4. Deficitul de metil-cobalamină blochează formarea FH4 și, prin urmare, a metilen-FH4. Sinteza ADN-ului afectat încetinește pregătirea nucleului pentru divizarea celulară (prin dublarea ADN-ului). Metabolismul ARN nu este afectat și se păstrează sinteza proteinelor în citoplasmă. Disocierea are loc în maturarea nucleului și citoplasmei. La rândul său, metionina este necesară pentru formarea S-adenosilmetioninei (CAM), care este necesară pentru sinteza și întreținerea mielinei. CAM este un donator de grupări metil pentru multe reacții biochimice, incl. în creier (cauza probabilă a unora dintre manifestările neuropsihiatrice ale deficitului de vitamina B12 și folat).

A doua formă de coenzimă a vitaminei B12 (5-deoxiadenozil-cobalamină) participă ca un cofactor al enzimei metilmalonil CoA mutază la conversia L-metilmalonil CoA în succinil CoA. Această reacție este o etapă importantă în multe procese oxidative. Nu necesită participarea FC. Deficiența celei de-a doua coenzime blochează această conversie și este, de asemenea, legată de anomalii neurologice (niveluri ridicate de acid metilmalonic și propionic).

Afectarea metabolismului ADN afectează toate celulele care se divid în corp, dar țesuturile cu celule care proliferează constant și rapid, cum ar fi hematopoieza, pielea și membranele mucoase, suferă cel mai mult. Principala cauză a anemiei este distrugerea intramedulară a eritroblastelor (eritropoieză ineficientă), în care multe dintre ele (peste 15%) mor înainte de a ajunge la maturitate. Viața eritrocitelor mature este scurtată cu 30 până la 50%. Aceasta explică prezența multor parametri de laborator ai sindromului de hemoliză, fără ca această anemie să se refere la anemii hemolitice. Distrugerea intramedulară atât a leucocitelor, cât și a progenitorilor plachetari este o cauză majoră a scăderii numărului de sânge periferic. În PA severă, există și tulburări funcționale la granulocitele și trombocitele mature.

Cu deficit de cobalamină, sinteza mielinei este perturbată, demielinizarea are loc în principal pe stâlpii posterioare și laterali ai măduvei spinării. Acidul metilmalonic și propionic neurotoxic se acumulează în celulele nervoase.

Tablou clinic
Anemia se dezvoltă lent. Pacienții se adaptează la hipoxia cronică și își păstrează activitatea chiar și în anemia severă. Tabloul clinic al unui sindrom anemic sever apare treptat. Doar în PA apare o culoare tipică paie/galben lămâie a pielii și apar mucoase vizibile (din hiperbilirubinemie indirectă). Este posibilă o temperatură vagă. Uneori - diaree persistentă, scădere în greutate. Mai rar, pacienții raportează pielea vulnerabilă, unghiile casante, durerea și arsurile la limbă, disfagia, greața. Limba este roșie și netedă („limbă lustruită”). Foarte rar - splenomegalie ușoară. Simptomele neurologice sunt rare. Cel mai devreme și cel mai frecvent simptom este parestezia membrelor inferioare (în principal picioarele și degetele inferioare). Vibrarea afectată și sensibilitatea pozițională la ataxie, hiporeflexie, apariția reflexelor patologice sunt posibile. Cele mai rare sunt simptomele unei leziuni a cortexului cerebral. Primele manifestări sunt depresia și memoria afectată. Modificările corticale mai severe duc la somnolență, dezorientare, demență și manifestări psihotice (așa-numita nebunie megaloblastică). Sunt posibile tulburări ale mirosului și ale vederii.

Diagnostic diferentiat
Se face cu alte anemii megaloblastice și macrocitice (în primul rând cu sindroame mielodisplazice). Cu toate acestea, în aceste anemii, MCV rar depășește 110 fl. PA ar trebui, de asemenea, să se distingă de anemiile hemolitice imune asociate cu macrocitoza. În combinație cu anemia cu deficit de fier sau talasemia minoră (așa-numita anemie dimorfă) nu există macrocitoză, dar activitatea lactatului dehidrogenază este din nou crescută foarte mult - până la câteva mii de E.

Tratament
Administrarea de vitamina B12 intramuscular 1 fiolă 1.000 γ (μg) zilnic. Chiar și după prima aplicare, pacienții raportează o îmbunătățire subiectivă clară. Hematopoieza megaloblastică s-a transformat în normoblastică în decurs de 12 până la 48 de ore de la începerea terapiei. În termen de 2-3 zile, leucopenia și trombopenia sunt afectate. Nivelurile serice de acid metilmalonic și homocisteină revin la normal după o săptămână. Granulocitele hipersegmentate rămân în sânge până la 10-14 zile. Până în 3-5, rareori în a 10-a zi de începerea terapiei, apare așa-numita criză a reticulocitelor - crește reticulocitele, de obicei peste 100 ‰. Chiar și după primele aplicări de vitamina B12, fierul seric scade brusc și rămâne scăzut. Prin urmare, de obicei după criza reticulocitelor, un tratament cu fier este inclus în terapie. Sindromul anemic este controlat în 1 până la 2 luni. Pacientul trebuie să ia apoi vitamina B12 în 1 fiolă de 1.000 g pe lună pe viață. În caz contrar - după 5-7 ani apare o recidivă. Poate dura mai mult de 6 luni pentru ca manifestările neurologice să aibă un efect maxim.

În organism, FC este necesar pentru transferul fragmentelor cu un singur carbon, de ex. grupări metil în multe reacții biochimice. În majoritatea acestora, FC acționează împreună cu cobalamina.

Cauzele deficitului de folat
Se crede că principala cauză a deficitului de folat este o dietă săracă în fructe și legume proaspete. Urmează boli gastro-intestinale care afectează jejunul (enteropatie sensibilă la gluten, sprue tropical, rezecție a intestinului subțire, boala Crohn) și afecțiuni cu utilizare crescută a FC, cum ar fi sarcina, anemia hemolitică cronică, psoriazisul, hemodializa cronică. Abuzul cronic de alcool (chiar și fără insuficiență hepatică) și utilizarea pe termen lung a medicamentelor (citostatice - metotrexat, mercaptopurină, citozină arabinosidă, hidroxiuree, azatioprină; agenți antibacterieni - trimetoprim; diuretice - triamteren, antiepine; antiepine; agenți antivirali - zidovudină) sulfon; duce la deficiență de PK datorită alterării metabolismului folatului sau inhibării absorbției.

Modificări de laborator
Scăderea Hb și Er, creșterea MCV și MCN. Modificările de laborator sunt identice cu cele cu deficit de vitamina B12. Scăderea folatului seric. Nivel crescut al homocisteinei serice, nivel normal al acidului metilmalonic seric.

Tratament
Dacă este posibil, boala de bază ar trebui tratată. Doza terapeutică zilnică este de 1 până la 5 mg. Tratamentul este continuat până când anomaliile hematologice revin la normal (de obicei, o lună este suficientă pentru restabilirea depozitelor de folat). Administrarea FC scade homocisteina serică. Prin urmare, în cazul nivelurilor crescute de homocisteină (chiar și fără anemie), care este asociat cu un risc crescut de patologie cardiovasculară, trebuie utilizat FC.

Atenţie!
Pacienții cu anemie megaloblastică nu trebuie tratați niciodată empiric numai cu acid folic. Dacă cauza este o deficiență a vitaminei B12, FC este capabilă să intensifice procesele degenerative din coloana vertebrală!

Administrarea profilactică de folat este indicată în: toate femeile care planifică o sarcină pentru a preveni defectele tubului neural; sarcina și alăptarea; hemoliza cronică.

Macrocitoza Er este, de asemenea, stabilit în:
- Sindroame mielodisplazice,
- Unele anemii hemolitice imune (în principal din anticorpii reci),
- Anemii aplastice,
- Hipotiroidism,
- Macrocitoza benignă familială și altele.

Cu fiecare reticulocitoză manifestă, MCV crește semnificativ.

În titluri mari de aglutinine reci și în hiperglicemie extremă, macrocitoza Er poate fi detectată fără anemie.