Ce este fenotipul și endotipul?

Fenotip: caracteristici structurale și funcționale vizibile ale unui organism, determinate de genotipul său și modulate de mediu 1 .

- - - unele stabile, altele nu

Endotip: subtip de boală, definit funcțional și fiziopatologic prin mecanisme moleculare sau prin răspuns la terapie 2 .

fenotip

figura 1 . Modelul de astm endotip 2 .

O scurtă prezentare istorică

Astmul bronșic este o boală eterogenă compusă din sindroame individuale cu mecanisme de bază probabil diferite 3-6. Este necesar să se identifice acele grupuri de pacienți (fenotipuri de astm) ale căror caracteristici clinice, prognostic și răspuns la terapie sunt eterogene între fenotipuri diferite și omogene în fiecare fenotip 3 .

Vechii greci credeau că simptomele astmului bronșic erau cauzate de boli cardiace sau bronșice și au introdus termenii astm cardiac și astm bronșic. Termenul "astm cardiac" a fost ulterior înlocuit cu definiții fiziologice și patologice ale insuficienței cardiace stângi și ale edemului pulmonar. În „astmul bronșic”, definițiile se concentrează pe măsurătorile fiziologice și semnele clinice (astmul de exercițiu, astmul sever, astmul nocturn, astmul ocupațional etc.) 7. Există o serie de asemănări între termenii „astm” și „artrită”. Acești termeni sunt nespecifici și definesc boala pe baza „umflării articulațiilor” sau „obstrucție bronșică reversibilă”. Este aproape neclar care este cauza principală 5. Ulterior, comunitatea reumatologică definește artrita ca osteoartrita, artrita reumatoidă și altele. Fiecare dintre aceste artrite astăzi este identificată ca o boală diferită, cu biomarkeri diferiți și răspuns la terapie. Subgrupurile astmului bronșic și tratamentul lor sunt definite într-o măsură mult mai mică 5 .

De la fenotip la endotip

Cele mai importante trei direcții în tranziția de la fenotip la endotip conform Wenzel sunt 5:

1. Definirea fenotipurilor de astm folosind metode statistice (analiza cluster). Analiza cluster este un set de metode pentru definirea grupurilor de indivizi pe baza caracteristicilor măsurabile, astfel încât acestea să fie grupate pe baza diferențelor (sau asemănărilor) lor în grupuri individuale. Indivizii dintr-un grup prezintă relații puternice între ei și relații slabe cu indivizi din alte grupuri 12. Folosind această analiză statistică după 2008, următoarele fenotipuri 5, 12-14 au fost derivate din caracteristicile astmului bronșic (debutul bolii/an, atopie, obstrucție bronșică fixă, simptome nocturne, neutrofilie, exacerbări frecvente, sinuzită, simptome perimetrale).:

  • Debut precoce - astm atopic/alergic
  • Debut tardiv - astm eozinofil
  • Astmul indus de efort
  • Astmul sensibil la aspirină
  • Debut tardiv, obezitate

2. Abordarea Omics. Omics este un termen colectiv care include direcții în biologie care se termină în -omics, cum ar fi genomică, proteomică și metabolomică. Omics studiază genele, proteinele și metaboliții.

În 2009, Woodruff și colab. Au identificat „fenotipurile moleculare ale astmului. Utilizând analiza cluster a nivelurilor de expresie ale periostinei, Septrin B2 și CLCA1 în celulele epiteliale la pacienții cu astm, autorii au identificat două subtipuri de astm, Th2-High și Th2 Low 15. Astmul Th2-ridicat se caracterizează prin inflamație eozinofilă, expresia citokinei Th2 și îngroșarea membranei bazale subepiteliale, în timp ce astmul Th2 scăzut nu are eozinofilie și fibroză subepitelială. În plus, astmul Th2-High răspunde la tratamentul cu corticosteroizi inhalatori, iar astmul Th2 Low nu răspunde.

3. Terapii biologice vizate și, în special, înțelegerea faptului că terapiile imune sunt mai eficiente în anumite caracteristici biologice decât la toți pacienții cu astm. De exemplu, Mepolizumab (anticorp monoclonal anti-IL-5) nu a avut succes la pacienții cu astm ușor până la moderat. Cu toate acestea, atunci când este utilizat la pacienții cu astm sever cu expresie persistentă a eozinofilelor, Mepolizumab reduce eozinofilele căilor respiratorii și ale sângelui și poate reduce exacerbările. .

Adoptând conceptul de fenotipuri și endotipuri, Academia Europeană de Alergie și Imunologie Clinică și Academia Americană de Alergie, Astm și Imunologie (consens PRACTICALL) au propus împărțirea sindromului astmului în 6 endotipuri de astm, reprezentând diferite boli cu mecanisme specifice 16:

1. Astm cauzat de sensibilitatea la penicilină:

  • Caracteristici clinice: polipoză, astm bronșic adesea mai sever.
  • Biomarkeri: deseori eozinofilele sunt crescute, leucotrienele crescute în urină.
  • Fiziologie pulmonară: răspuns la provocarea aspirinei.
  • Genetica: polimorfism genic legat de leucotriene.
  • Histopatologie: adesea eozinofilă.
  • Epidemiologie: debut tardiv, boală severă, prognostic slab, prevalență 2-5%.
  • Răspunsul la terapie: la antileucotriene și în special la inhibitorii 5-LO.
  • Mecanisme probabile: probabil legate de eicosanoide.

2. Mucoasa bronhopulmonară alergică

  • Caracteristici clinice: producție severă, mucoasă, la adulți/cu durată lungă.
  • Biomarkeri: eozinofilie din sângele periferic, IgE crescută semnificativ și IgE specifică.
  • Fiziologie pulmonară: obstrucție bronșică mai puțin reversibilă/fixă.
  • Genetica: HLA și rareori variante CF.
  • Histopatologie: bronșiectazii, eozinofile și granulocite, granulomatoză bronhocentrică.
  • Epidemiologie: durată lungă/debut tardiv/prognostic slab.
  • Răspuns la terapie: glucocorticoizi, antifungici, eventual omalizumab.
  • Mecanisme presupuse: colonizarea căilor respiratorii.

3. Astm alergic (adulți)

  • Caracteristici clinice: simptome asociate alergenului/rinită alergică.
  • Biomarkeri: teste pozitive de alergie cutanată, creșterea fracției de oxid nitric expirat (FeNO).
  • Fiziologie pulmonară: bronhospasm alergic specific.
  • Genetica: polimorfisme Th2 cu nucleotide unice.
  • Histopatologie: eozinofile, îngroșarea membranei bazale subepiteliale.
  • Epidemiologie: debut în copilărie, istorie a eczemelor.
  • Răspuns la terapie: glucocorticoizi și omalizumab, posibilă inhibare a IL-4/13.
  • Mecanisme presupuse: predominant Th-2.

4. Copii preșcolari cu respirație șuierătoare și indicatori predictivi pozitivi de astm.

  • Caracteristici clinice:> 3 episoade pe an, 1 criteriu major și 2 criterii minore.
  • Biomarkeri:> 4% eozinofile în sânge, IgE specifică pentru aeroalergeni.
  • Fiziologie pulmonară: risc potențial crescut de pierdere a funcției pulmonare.
  • Genetica: necunoscută.
  • Histopatologie: necunoscut.
  • Epidemiologie: mamă sau tată cu astm.
  • Răspuns la terapie: bun pentru corticosteroizi inhalatori.
  • Mecanisme presupuse: predominant Th-2.

5. Astm sever, cu debut tardiv, hipereozinofil

  • Caracteristici clinice: exacerbări severe, debut tardiv.
  • Biomarkeri: eozinofilie în sângele periferic.
  • Fiziologie pulmonară: rezistentă la bronhodilatatoare, declin episodic al funcției pulmonare, sensibil la steroizi.
  • Genetica: nu există date disponibile.
  • Histopatologie: eozinofilie cu sânge periferic ridicat și eozinofilie tisulară.
  • Epidemiologie: aproximativ 20% din astmul sever.
  • Răspuns la terapie: sensibil la glucocorticoizi, adesea dependent de steroizi orali, răspuns la anti-IL-5.
  • Mecanisme presupuse: mecanisme non-atopice, necunoscute.

6. Astm la schiorii de fond

  • Caracteristici clinice: severitate ușoară până la moderată, simptome asociate de obicei cu exerciții fizice, infecții ale căilor respiratorii superioare.
  • Biomarkeri: fracție normală de oxid nitric expirat (FeNO), număr normal de eozinofile din sânge, LTE4 crescut în urină.
  • Fiziologie pulmonară: test pozitiv cu metacolină și/sau exercițiu, de obicei test negativ cu manitol sau adenozin monofosfat.
  • Genetica: necunoscută
  • Histopatologie: îngroșarea membranei bazale subepiteliale cu inflamație non-eozinofilă de nivel scăzut, creșterea neutrofilelor în spută asociată cu intensitatea și durata efortului, țesut limfoid asociat bronșic (BALT) în mucoasa căilor respiratorii.
  • Epidemiologie: 15% până la 25% dintre schiorii de elită de fond, răspândită în rândul stagiarilor în medii reci și uscate.
  • Răspuns la terapie: răspuns slab la corticosteroizi inhalatori, se îmbunătățește cu intensitatea redusă a efortului.
  • Mecanisme presupuse: aerul rece și uscat provoacă stres respirator, infecții virale subclinice.

Wenzel propune o altă clasificare a endotipurilor de astm (Fig. 2) 11, 17:

FIG. 2. Conceptul actual de posibilă progresie de la caracteristici la potențiali fenotipuri și la potențiali endotipuri 17 .

1. Debut precoce, astm alergic

  • Caracteristici clinice: debut precoce, ușor până la sever.
  • Caracteristici fiziologice: simptome alergice și alte boli.
  • Biomarkeri: IgE specific, citokine Th2 (IL-4/IL-13), membrană bazală îngroșată.
  • Genetica: 17q12, gene legate de Th2
  • Răspuns la terapie: corticosteroizi sensibili, terapie orientată Th2.

2. Astmul eozinofilic cu debut tardiv

  • Caracteristici clinice: debut tardiv, adesea sever.
  • Caracteristică fiziologică: mai puțin alergică.
  • Biomarkeri: eozinofilie rezistentă la corticosteroizi, IL-5.
  • Răspuns la terapie: sensibil la anticorpi împotriva IL-5 și modificatori ai cisteinil leucotrienei, rezistent la corticosteroizi.

3. Astmul indus de efort

  • Caracteristici fiziologice: ușoare, intermitente în timpul exercițiului.
  • Biomarkeri: celule grase activate, citokine Th-2 (IL-9), cisteinil leucotriene.
  • Răspuns la terapie: sensibil la modificatorii cisteinil-leucotriene, beta-agoniști și anticorpi la IL-9.

1. Astm în obezitate

  • Caracteristici clinice: debut tardiv.
  • Caracteristici fiziologice: în principal la femei, multe simptome, hiperreactivitatea bronșică este mai puțin pronunțată, FEV1 scăzut, gaz blocat crescut (captarea aerului).
  • Biomarkeri: Lipsa biomarkerilor Th2, stres oxidativ ADMA.
  • Răspunsul la terapie: sensibil la pierderea în greutate, antioxidanți și posibil răspuns la terapia hormonală.

2. Astmul neutrofil

  • Caracteristici fiziologice: FEV1 scăzut, mai mult gaz captat, (captare aer).
  • Biomarkeri: neutrofilie în spută, markeri Th17, IL-8.
  • Răspuns la terapie: posibil răspuns la antibiotice macrolide.

3. Astm la fumători

  • Caracteristici clinice: fumatul pasiv sau activ.
  • Caracteristici fiziologice: scăderea FEV1 rezistent la steroizi.
  • Biomarkeri: FeNO redus.
  • Răspuns la terapie: posibil răspuns la încetarea fumatului.

Pe scurt, endotipurile propuse de PRACTICAL sunt:

  • Astm cauzat de sensibilitatea la penicilină
  • Mucoasa bronhopulmonară alergică
  • Astm alergic (adulți)
  • Copii preșcolari cu respirație șuierătoare și indicatori predictivi pozitivi de astm.
  • Astm sever, cu debut tardiv, astm hipereozinofil
  • Astm la schiorii de fond

În rezumat, endotipurile propuse de Wenzel sunt:

  • Debut precoce, astm alergic
  • Debut tardiv, astm eozinofil
  • Astmul indus de efort
  • Astm în obezitate
  • Astmul neutrofil
  • Astm la fumători

O abordare practică a fenotipării astmului: perle pentru practică

Istoricul clinic ar trebui să includă debutul astmului (vârsta), severitatea, răspunsul anterior la terapie, agravarea astmului AINS, istoricul anterior și actual de dermatită atopică, alergie alimentară, rinită alergică, rinusinuzită cronică și GERD 18 .

Testele de diagnostic ar trebui să includă spirometrie înainte și după un bronhodilatator inhalat, teste cutanate sau de sânge pentru IgE specifice pentru cei mai frecvenți alergeni regionali, număr de eozinofile din sângele periferic și nivelurile serice de vitamina D (valorile scăzute cresc riscul de alergii și astm). Dacă eozinofilele din sângele periferic sunt peste 3%, este foarte probabil ca pacientul să aibă astm eozinofil (Th2). În absența eozinofiliei, determinarea nivelului fracției NO expirate este foarte utilă. Valorile mai mari de 25 ppb indică în mare măsură astmul de tip Th2. Determinarea nivelurilor de NO nu este o metodologie disponibilă pe scară largă, dar se consideră că va deveni larg răspândită în viitor. O altă posibilitate de subtipare este determinarea numărului de eozinofile din spută. Cu toate acestea, această metodologie este o prioritate pentru laboratoarele specializate 18 .

Răspunsul la tratament este determinat de subtipul astmului (Th2 sau non-Th2). Eozinofilia din sângele periferic și valorile crescute ale NO-ului expirator prezic un răspuns bun la corticosteroizi. La pacienții cu astm bronșic sever care sunt tratați cu ICS sau ICS/LABA, trebuie verificată respectarea tratamentului. Dacă pacientul primește o terapie regulată și are o tehnică adecvată de inhalare, trebuie luată în considerare rezistența la corticosteroizi. Dacă sunt prezente, trebuie utilizate doze maxime de ICS/LABA, modificatori de leucotriene și omalizumab (în prezența declanșatorilor alergici). Tratarea astmului non-Th2 este o provocare majoră. În prezența neutrofilelor în spută, poate fi utilizată terapia cu macrolide, iar la pacienții obezi, măsurile agresive de scădere în greutate 18 .

Liniile directoare pentru viitor

Datorită eterogenității răspunsului la terapia cu astm în anii următori, este necesar să se identifice markerii care vor fi utilizați pentru a evalua efectul terapiei specifice. Acest lucru va îmbunătăți eficacitatea tratamentului la fiecare pacient. Hanania și colab. Au investigat potențialul a trei biomarkeri ai inflamației Th-2 (fracțiune NO expirată (FeO), eozinofile din sângele periferic și periostina serică) de a servi ca predictori ai efectelor terapeutice ale omalisumab la pacienții cu astm alergic sever 19. Autorii au găsit un efect terapeutic mai bun (reducerea procentuală a frecvenței exacerbărilor) în toate cele trei subgrupuri cu un nivel de bază ridicat de biomarkeri (FeNO ≥ 19,5 ppb, Eo ≥ 260 µL, Periostin ≥ 50 ng/mL) comparativ cu cele trei grupuri cu nivel de bază scăzut de biomarkeri (FeNO 19 .

De asemenea, au fost studiați o serie de alți predictori ai răspunsului terapeutic la astmul Th2 (Tabelul 1). .

tabelul 1. Predictori ai răspunsurilor la terapia țintită Th-2