BOALA FICATULUI GRAS NON-ALCOOLIC

Maria Atanasova, MD.
Profesor asociat la clinica de gastroenterologie
Spitalul Universitar „St. Marina ”- Varna

grasă
Boala ficatului gras nealcoolic (NALD) este o afecțiune clinică obișnuită-
un termen morfologic care include steatoza hepatică simplă (CS) și steatohepatita nealcoolică (NASH). Steatoza hepatică se caracterizează prin acumularea de trigliceride în ficat fără consum anormal de alcool. În NASH, împreună cu steatoza hepatică, există inflamație și fibroză, exprimate în grade diferite. Deși modificările patomorfologice din NAMCHB și NASH sunt foarte similare cu cele din afectarea hepatică indusă de alcool, etiologia lor este foarte diferită. NAMC primar este o manifestare hepatică a sindromului metabolic asociat cu rezistența la insulină și defecte genetice în metabolismul energetic. NAMC s-a crezut odată că este o boală benignă, dar acum se știe că este o cauză comună a morbidității și mortalității hepatice.

Epidemiologie
NAMC este o boală semnificativă din punct de vedere social. Este cea mai frecventă cauză a enzimelor hepatice anormale. Statisticile exacte privind frecvența sa sunt împiedicate de faptul că NAMCB nu are simptome specifice și teste de diagnostic patognomonice. Conform datelor din literatura de specialitate din Statele Unite, incidența NAMCB este în medie de 20% (între 11,5% și 46%). Frecvența NASH este semnificativ mai mică - 2% - 3% 4,20. Astfel, acestea depășesc incidența hepatitei cronice VHC în Statele Unite, care este de 1,8% din populația totală.

Frecventul polimorfism al genei care codifică patatinul - cum ar fi fosfolipasa 3 (PNPLA3) (sinonim adiponutrin), asociat cu NASH, este motivul pentru imaginea sa patomorfologică de severitate variabilă14.

NAMCHB este mai frecvent la bărbații caucazieni. Previziunile statistice arată o creștere a incidenței NSCLC în paralel cu creșterea epidemică a incidenței obezității și diabetului zaharat. Există, de asemenea, o tendință alarmantă de creștere a incidenței NAMC în rândul copiilor, care este în prezent de aproximativ 3% și ajunge la 26-50% în rândul copiilor obezi.

Asocierea NAMC cu sindromul metabolic, obezitatea, diabetul și hiperlipidemia. Rezistența la insulină este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea NSCLC. Este baza sindromului metabolic, ceea ce explică legătura NAMCHB cu acest sindrom. Sindromul metabolic este definit ca o combinație de 3 sau mai multe dintre următoarele constatări: circumferință mărită a taliei> 80 cm pentru femei și> 94 cm pentru bărbați; (2). hipertrigliceridemie; (3). hipertensiune; (4). niveluri ridicate de zahăr din sânge la jeun; (5). niveluri scăzute de colesterol HDL. Pacienții cu sindrom metabolic au un risc crescut de 4 până la 11 ori de a dezvolta NAMD, iar incidența sindromului metabolic la pacienții cu NAMD ajunge la 18% până la 67%, în funcție de greutatea corporală.

Există o legătură strânsă între NAMCB și obezitate. Incidența obezității în NAMC variază de la 30% la 100%. Cu un indice de masă corporală (IMC)> 30, riscul de a dezvolta NAMD crește de patru ori. Datorită asocierii sale stricte cu sindromul metabolic, NAMC este mai frecventă în tipul abdominal de acumulare a țesutului adipos, chiar și la valori mai mici ale IMC11.

Incidența AMD este mare la diabetul de tip 2 (50%), iar diabetul de tip 2 apare la 10% până la 75% dintre pacienții cu AMD. Incidența NAMCB crește proporțional cu nivelul glicemiei la jeun. Fibroza semnificativă în NASH și ciroza se găsesc la 20% dintre pacienții cu diabet de tip 21.

La pacienții cu NAMC, incidența hiperlipidemiei variază de la 20% la 90%. În
asociate cu sindromul metabolic, nivelurile scăzute de colesterol HDL sunt o constatare frecventă în NAMCH18.

Patogenie
Conform noțiunilor moderne, rezistența la insulină este principalul defect metabolic care duce la NAMC. Provoacă o „invazie” de acizi grași liberi în ficat. Acestea sunt eliberate din țesutul adipos datorită incapacității insulinei de a suprima acțiunea lipazei sensibile la hormoni. În același timp, nivelurile ridicate de insulină datorate rezistenței la insulină promovează sinteza continuă a trigliceridelor în ficat. Astfel, hepatocitele sunt încărcate cu trigliceride și se dezvoltă steatoza hepatică macrovesiculară. Această condiție este denumită „lovitură”, conform ipotezei actuale pentru dezvoltarea NAMCB și NASH. Potrivit acesteia, NASH se dezvoltă ca urmare a unei „a doua accidente vasculare cerebrale” la nivelul ficatului, din cauza vulnerabilității crescute a hepatocitelor încărcate cu trigliceride la diferite alte noxa. Acestea sunt stresul oxidativ și citokinele specifice + lipopolizaharidele. Acizii grași liberi și hiperinsulinemia potentează oxidarea lipidelor și eliberarea de radicali liberi, care afectează în mod direct hepatocitele și eliberează mediatori necroinflamatori. Lezarea persistentă a ficatului are ca rezultat activarea celulelor stelate hepatice
- dezvoltarea fibrozei.

În modelele animale experimentale pentru NASH, au fost introduse lipopolizaharide
prin vena portală, sunt agoniști puternici pentru producerea factorului alfa de necroză tumorală (TNFalpha), cu eliberarea ulterioară a interleukinelor. Interesant este că mecanismul afectării hepatice alcoolice este similar, iar modificările morfologice ale ficatului sunt similare cu cele din NASH. Combinația de stres oxidativ și citokine necroinflamatorii determină suprimarea funcției mitocondriale, a transportului electronic și a activității adenozinelor trifosfat. Hepatocitele nu pot face față stresului oxidativ care depășește capacitatea sistemului de apărare antioxidant al hepatocitelor interne. Acizii grași liberi intracelulari promovează „stresul” în reticulul endoplasmatic, ceea ce duce la creșterea sintezei lipidelor și apoptoza hepatocitelor prin Jun N - kinaza terminală (JNK). Stresul oxidativ excesiv determină activarea celulelor stelate hepatice, cu un rezultat consecvent - acumularea crescută a matricei extracelulare, distrugerea conexiunilor intercelulare normale, precum și fluxul normal de sânge în sinusoidele hepatice. Toate procesele descrise compromit funcția normală a ficatului1,7.

O mare parte din pacienții cu NAMS și mai puțini dintre cei cu NASH reușesc
o serie de procese moleculare pentru a „face față” patologicului descris mai sus
efecte asupra ficatului și nu dezvoltă niciodată fibroză hepatică.

Noi cercetări sugerează că leptina poate juca un rol patogenetic important în dezvoltarea și progresia NASH. Leptina este un hormon asemănător citokinelor, care este crescut în sindromul metabolic. Este sintetizat de adipocite, dar și de celule stelate hepatice activate și favorizează fibroza hepatică.

Adiponectina este un hormon produs de țesutul adipos omental. Stimulează utilizarea glucozei și oxidarea acizilor grași în ficat prin activarea adenozin monofosfatului - protein kinazei (AMPK). Adiponectina are o corelație pozitivă cu sensibilitatea la insulină și o corelație negativă cu acumularea de grăsime intra-abdominală. Expresia genei adiponectinei, precum și secreția acesteia, este redusă la obezitate, la pacienții cu rezistență la insulină, diabet de tip 2 și alte afecțiuni asociate sindromului metabolic. Nivelurile de adiponectină au fost mai mici la pacienții cu NAMD și NASH, comparativ cu controalele sănătoase randomizate în funcție de sex. Este posibil ca nivelurile scăzute ale expresiei adiponectinei să fie o predispoziție pentru progresia către NASH7.

Teoria participării florei intestinale (microbiom) la apariția NAMCHB este actualizată. Modificările microbiomului pot induce modificări ale permabilității intestinale, ducând la lipopolizaharidemie corelată cu progresia

NASH. Obezitatea și diabetul induc rezistența la insulină, proliferarea adipocitelor și modificări ale florei intestinale. Există noi dovezi ale unei corelații între microbiomul intestinal, translocația bacteriană și incidența NSCLC. Deteriorarea microbiomului intestinal ca urmare a unei diete bogate în grăsimi poate provoca NASH sau chiar HCC. Modificările microbiomului intestinal duc la creșterea permeabilității intestinale, semnalând o reacție inflamatorie în circulația portalului și ficat. Pacienții cu NASH și NAMCHB confirmate morfologic au o permabilitate intestinală crescută cu conexiuni intercelulare afectate (joncțiuni strânse). Bacteriile intestinale inhibă sinteza Fiaf (factorul adipocit indus de repaus alimentar), ceea ce duce la creșterea activității lipoproteinei proteine ​​lipazei (LPL) și la acumularea crescută de trigliceride în ficat. Flora intestinală și starea parodontală se corelează cu progresia NAMCHB. Diverse probiotice, în special producători de butirat, pot controla flora intestinală și pot îmbunătăți NAMCHB23.

Gena cheie pentru dezvoltarea NASH, fosfolipaza 3 asemănătoare patatinei (PNPLA3), a fost acum identificată, iar teoria unei loviri multiple asupra ficatului a fost deja lansată, iar caracteristicile genetice se corelează cu progresia bolii. Polimorfismul genei PNPLA3 este unul dintre motivele diferențierii bolii la steatoza „obișnuită” sau la dezvoltarea fibrozei și a NASH.

Clinica A. Simptome și manifestări
În general, NAMCHB este asimptomatic. Cel mai adesea, pacienții prezintă aminotransferaze crescute și sunt depistați în timpul examinărilor profilactice sau cu alte ocazii. La unii pacienți poate exista greutate sau disconfort în hipocondrul drept, iar un examen fizic poate evidenția hepatomegalie.

NAMC este un diagnostic de excludere a altor boli hepatice. Este necesar să se studieze markerii pentru hepatita virală B și C, să se specifice doza de consum de alcool (2 băuturi standard pe zi pentru bărbați sau 140 g de etanol/săptămână; 1 băutură standard pe zi pentru femei sau 70 g de etanol/săptămână ), pentru a căuta semne ale sindromului metabolic, precum și antecedente familiale de diabet, obezitate, boli hepatice de geneză nespecificată.

B. Constatări de laborator
Cel mai adesea, se observă o creștere moderată a aminotransferazelor serice (de 2 până la 3 ori peste limita superioară de referință). Raportul AST/ALT este de 40. Potențialii candidați pentru acesta pot fi cei cu un IMC> 35 și cu boli concomitente legate de obezitate. Rezoluția sindromului metabolic la 1 an după intervenția chirurgicală bariatrică a fost găsită la 96% dintre pacienți13. În ciuda siguranței relative a chirurgiei bariatrice (mortalitatea postoperatorie de la 0,5% la 1,1%), selecția pacienților cu NAMC ar trebui să includă o evaluare precisă a funcției hepatice pentru a preveni insuficiența hepatică postoperatorie la pacienții cu ciroză hepatică.

AdipoRon este un agonist al receptorilor de adiponectină care este considerat un nou candidat pentru
tratamentul diabetului de tip 2. Reduce semnificativ nivelul zahărului din sânge și al insulinei în OGTT. De asemenea, reduc nivelurile de trigliceride și acizi grași liberi din ficat. Reduce stresul oxidativ, expresia citokinelor inflamatorii și este rezonabil să ne gândim că medicamentul va fi eficient în NASH23.

3. Medicamente care afectează stresul oxidativ
Vit. E la doze mari (800 mE/zi) a afectat semnificativ steatoza și inflamația lobulară comparativ cu placebo, fără a afecta fibroza hepatică
(Studiu PIVENS) 9,21,22. Problema dozei mari de vitamina E este controversată, având în vedere riscul cardiovascular. Utilizarea acidului ursodeoxicolic singur nu este suficient de eficientă, dar combinația sa cu vitamina E arată rezultate promițătoare în tratamentul NASH. S-adenozil metionina a arătat, de asemenea, rezultate fiabile, dar sunt încă necesare studii clinice randomizate pentru a susține aceste date. Alte medicamente promițătoare pentru tratamentul NASH sunt: ​​pentoxifilina, acizii grași nesaturați omega-3, blocanții receptorilor de angiotensină etc.

Speranțele sunt, de asemenea, fixate în tratamentul cu acid obethicolic (OCA). Este un derivat al acidului chenodeoxicolic și un agonist al receptorilor farnesoid-x. Activarea acestora din urmă, limitează acumularea de acizi biliari în ficat, are un efect detoxifiant. OCA poate fi administrat singur sau în combinație cu acid ursodeoxicolic23.

4. Probiotice
Probioticele, în special cele amare, trigliceridele hepatice inferioare, induc enzime antioxidante și pot
preveni progresia NASH la HCC23.

5. Medicamente care afectează dislipidemia
O legătură strânsă între NAMD și dislipidemie a condus la o serie de studii pilot privind efectul medicamentelor antilipemice asupra NAMD. Deși există o îmbunătățire și chiar o normalizare a enzimelor hepatice din utilizarea statinelor și a fibraților, nu există suficiente studii morfologice care să dovedească efectul lor pozitiv în NAMC. Cu toate acestea, având în vedere riscul cardiovascular de hiper- și dislipidemie, acestea pot fi utilizate la pacienții cu NAMC8 fără risc de hepatotoxicitate8.

Desigur și prognoză naturală a NAMCHB
Dezvoltarea naturală a NAMCHD depinde de modificările morfologice ale ficatului. Prezența steatozei singure fără modificări necroinflamatorii este un indicator al evoluției benigne a bolii, fără progresia la ciroză. În schimb, prezența steatohepatitei și fibrozei sunt markeri de prognostic pentru dezvoltarea cirozei hepatice. Aproximativ 20% dintre pacienții cu NAMD dezvoltă ciroză. Factorii de risc importanți sunt: ​​vârsta> 45 de ani, obezitate (IMC> 30 kg/mp), diabet și hipertensiune. În afară de acestea, diferențele genetice dintre indivizi și condițiile de mediu determină fenotipul bolii și afectează dezvoltarea acesteia10.

În trecut, înainte de înființarea NAMCHB ca unitate nosologică independentă, ciroza care s-a dezvoltat ca urmare a acesteia a fost declarată criptogenă. Astăzi se știe că 65% - 75% din cirozele criptogene sunt rezultatul progresiei NASH. Steatohepatita nealcoolică se poate dezvolta chiar și după transplant pentru ciroză hepatică criptogenă6.

Carcinomul hepatocelular poate fi o complicație potențială a NSCLC,
progresiv la NASH și ciroză. Riscul de carcinogeneză este mai mare la pacienții cu diabet zaharat, indicând faptul că hiperinsulinemia cronică este un stimul carcinogen. Aproximativ 40% dintre pacienții cu ciroză hepatică dezvoltată de NASH mor din cauza complicațiilor hepatice sau ajung la un transplant de ficat. Aproximativ 10% din toate transplanturile se află în ciroză datorată NASH. Supraviețuirea pacienților cu NAMD este mai limitată în comparație cu populația generală.

CONTACTAȚI-NE PENTRU CONSULTARE ȘI TRATAMENT PROFESIONAL.