Ultimele articole

cannabinoizi

CBD - un mod de a interacționa cu receptorii din organism și de a influența diferite boli

Beneficiile terapeutice ale aplicării topice a CBD

Ulei de cânepă la câini

Articole științifice

Cannabidiolul (CBD) îmbunătățește fluxul de sânge către hipocampul creierului

Medicament care conține canabidiol (CBD) aprobat pentru tratamentul bolilor genetice rare

Canabinoizi de plante non-psihotrope: noi posibilități terapeutice cu o plantă veche

Angelo A. Izzo 1.4, Francesca Borrelli 1.4, Raffaele Capasso 1.4, Vincenzo Di Marzo 2.4 și Raphael Mechoulam 3.1
1 Departamentul de farmacologie experimentală, Universitatea din Napoli, Federico II, Napoli, Italia
2 Institutul de Chimie Biomoleculară, Consiliul Național de Cercetare, Pozzuoli (NA), Italia
3 Departamentul de Chimie Medicinală și Produse Naturale, Facultatea de Medicină, Universitatea Ebraică, Ierusalim, Israel
4 Grupul de cercetare endocannabinoid, Italia

D9-tetrahidrocanabinolul leagă receptorii canabinoizi (CB1 și CB2), care sunt activați de compușii endogeni (endocanabinoizi) și sunt implicați într-o gamă largă de procese fiziopatologice (de exemplu, modulând eliberarea neurotransmițătorilor, reglând percepția durerii în inimă, inimă si inima. si functia ficatului). Efectele psihotrope binecunoscute ale D9-tetrahidrocanabinolului, care sunt mediate de activarea receptorilor cerebrali CB1, limitează semnificativ utilizarea sa clinică. Cu toate acestea, planta de canabis conține mulți canabinoizi cu psihoactivitate mică sau deloc, ceea ce - din punct de vedere terapeutic - poate fi mai promițător decât D9-tetrahidrocanabinolul. În această lucrare, prezentăm o prezentare generală a ultimelor progrese farmacologice, a noilor mecanisme de acțiune și a potențialelor aplicații terapeutice ale unor astfel de cannabinoizi de plante non-psihotrope. O atenție specială este acordată canabidiolului, ale cărui utilizări posibile recente includ inflamația, diabetul, cancerul, afecțiunile afective și neurodegenerative, precum și D9-tetrahidrocannabivarina - un nou antagonist CB1 care are un efect benefic în tratamentul epilepsiei și obezității.

Introducere

Abrevieri: CBD, canabidiol; D9-THCV, D9-tetrahidrocanabivarină; CBC, canabicrom; CBG, canabigerol; Acid D9-THCA, acid D9-tetrahidrocanabinol; CBDA, acid canabidiolic; D9-THC, D9-tetrahidrocanabinol; CBN, canabinol; Receptor g activat de proliferator Peroxisom (PPARg), TRPV1, receptor tranzitoriu potențial vaniloid tip 1; TRPV2, receptor tranzitoriu potențial tip vaniloid 2; TRPA1, receptor de tranzit potențial ankirină tip 1; TRPM8, receptor tranzitoriu de melalastină tip 8; COX-2, ciclooxigenaza-2.
* Datele chimice și istorice sunt derivate din datele de referință. 3-4. Că sufixul „varin” înseamnă înlocuirea lanțului lateral n-pentilic cu n-propil.Dacă D9-THCV nu prezintă o eficacitate apreciabilă a receptorului CB1 in vitro, agonismul CB1 se datorează probabil metabolitului D9-THCV. Astfel, dozele mari de D9-THCV pot induce un comportament anti-nocicepție și cataleptic la șoareci și pot induce efecte asemănătoare THC la oameni, deși au o potență la șoareci și oameni de 4-5 ori mai mică decât cea a D9-THCV. THC [ 2].

Se crede că acizii canabinoizi sunt canabinoizii originali formați în plantă, care sunt decarboxilați ulterior pentru a da canabinoizii neutri mai cunoscuți, dar această ipoteză este controversată. Niciunul dintre acizii canabinoizi nu are activitate psihotropă [4].
Acești compuși exercită multe acțiuni prin mecanisme care sunt doar parțial legate de modularea sistemului endocannabinoid [1,2]. Cel mai promițător din această clasă de compuși inofensivi este CBD. CBD exercită mai multe efecte farmacologice pozitive care îl fac un agent terapeutic foarte atractiv pentru inflamație, diabet, cancer și boli emoționale sau neurodegenerative [1,2,7,8]. S-a demonstrat recent că D9-THCV are un profil farmacologic pronunțat al unui antagonist CB1 [9], cu utilizare potențială în tratamentul obezității [2].
Aici ne vom concentra asupra dezvoltărilor recente în farmacologia preclinică a fitocanabinoizilor non-psihotropi. Remarcăm noile realizări biochimice/farmacologice, mecanismele de acțiune și posibilele aplicații terapeutice ale acestor derivați de plante.

Baza moleculară a acțiunii farmacologice a canabinoizilor non-psihotropi

Tabelul 1. Mecanisme moleculare de acțiune stabilite ale fitocanabinoizilor non-psihotropi

NR = fără date.
Abrevieri: CBD, canabidiol; D9-THCV, D9-tetrahidrocanabivarină; CBC, canabicrom; CBG, canabigerol; Acid D9-THCA, acid D9-tetrahidrocanabinol; CBDA, acid canabidiolic; D9-THC, D9-tetrahidrocanabinol; CBN, canabinol; TRPV1, potențialul receptorului de tranzit vaniloid tip 1; TRPV2, receptor tranzitoriu potențial tip vaniloid 2; TRPA1, receptor de tranzit potențial ankirină tip 1; TRPM8, receptor tranzitoriu de melalastină tip 8; COX-2, ciclooxigenază-2; 5-HT1A, subtipul 1A al receptorului 5-hidroxitriptaminei; FAAH, hidrolaza acizilor grași.

a Înseamnă că efectul este efectuat de transportorul nucleozidic de echilibru.
b Înseamnă că efectul este obținut prin absorbția și eliberarea mitocondrială sau prin tensiunea de tip L, canal închis [Ca2 +].
c Înseamnă activare la concentrații scăzute, inhibare la concentrații mai mari.

Acțiuni farmacologice și potențiale aplicații terapeutice

Fitocanabinoizii non-psihotropi au o serie de efecte farmacologice asupra sistemului nervos central și a periferiei. Dintre acești compuși, CBD a fost studiat mai în profunzime. Efectele CBD (de exemplu, analgezic/antiinflamator, antioxidant, neuroprotector și proapoptotic) sunt de natură să prezică o posibilă utilizare viitoare în tratamentul durerii, tulburărilor neurodegenerative, ischemiei și cancerului. Multe dintre efectele CBD (de exemplu, anxiolitic, antiinflamator, neuroprotector și anti-ischemic) urmează o curbă de răspuns în formă de clopot [1,7,8], sugerând că doza este un factor cheie în farmacologia CBD.

Psihoză

Epilepsie

Anxietate și somn

Neuroprotecție și boli neurodegenerative

Ischemie cerebrală și miocardică

Caseta text 2. Dovezi în sprijinul efectelor antiinflamatorii și imunosupresoare ale canabidiolului (CBD)
„CBD inhibă proliferarea ganglionilor limfatici specifici colagenului tip II la șoarecii artritici [1].
„CBD suprimă răspunsul celulelor T și reduce eliberarea de TNF-a din celulele sinoviale izolate din articulațiile genunchiului artritic murin. [1] Această constatare sugerează că efectul terapeutic al CBD în artrită implică suprimarea TNF-α.

Abrevieri: fMLP, formil-metionil-leucil-fenilalanină; IFN-g, interferon-g, IL, interleukină; LPS, lipopolizaharidă; MIP-1, proteină inflamatorie macrofagă-1; ROS, specii reactive de oxigen; TNF-α, factor de necroză tumorală a.

Inflamație, durere și reacții imune

Emesis

CBD este eficient în modelele animale de predispoziție la greață și vărsături (o reacție la greață: un model în care antiemeticele standard, cum ar fi antagoniștii 5-HT3 sunt ineficiente) [59], precum și în modelele de greață și/sau vărsături. F ., complicații induse de litiu, căscat la șobolani și vărsături la șopârle cauzate de cisplatină) [1,60]. Astfel de rezultate sugerează posibila utilizare a CBD în tratamentul greaței induse după chimioterapie și anticiparea greaței. La musareci, CBD prezintă un efect bifazic și este antiemetic la doze mici (1-5 mg/kg) și proemetic la doze mai mari (25-40 mg/kg) [1]. În schimb, CBD s-a dovedit a fi ineficient într-un model experimental de vărsături induse de mișcare [61], sugerând că acest compus (spre deosebire de D9-THC) nu acționează ca un antiemetic cu spectru larg.

Aportul alimentar

Cel puțin la doze mai mici de 3 mg/kg, D9-THCV împărtășește capacitatea antagoniștilor CB1 sintetici de a reduce aportul de alimente și, prin urmare, greutatea corporală la șoareci [62]. La astfel de doze, D9-THCV reține hipotermia și antinocicepția induse de D9-THC, confirmându-i eficacitatea ca antagonist al receptorilor CB1 [2,9,25]. În astfel de condiții, CBD induce o scădere mică și nesemnificativă a aportului de alimente și a creșterii în greutate [62].

Diabetul de tip 1 și complicațiile diabetice

Formarea oaselor

Creșterea microbiană

Preparatele făcute din Cannabis sativa au fost studiate pe scară largă în anii 1950 ca antiseptice topice foarte active pentru cavitatea bucală și piele și ca agenți anti-tuberculoză. Acizii canabinoizi, care pot fi precursori ai canabinoizilor neutri, s-au dovedit a fi antibiotice 4 și au fost utilizați în medicina veterinară în Cehoslovacia încă din anii 1960. Un raport timpuriu a arătat că CBC exercita o activitate antifungică și, într-o măsură mai mică, antibacteriană [39]. Recent, cinci mari canabinoizi (D9-THC, CBN, CBD, CBC și CBG) au demonstrat o activitate puternică împotriva diferitelor tulpini rezistente la meticilină de Staphylococcus aureus care au semnificație clinică. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește eficacitatea la o concentrație inhibitoare minimă în intervalul de 0,5 până la 2 mg/ml [75].

Concluzii

Studii științifice recente arată că fitocannabinoizii non-psihotropi au o gamă largă de efecte farmacologice (Figura 1), multe dintre acestea trezind un interes terapeutic justificat. Cel mai studiat dintre numeroșii compuși este CBD ale cărui efecte farmacologice pot fi explicate - cel puțin parțial - printr-o combinație de diferite mecanisme de acțiune (Tabelul 1, Figura 1). CBD s-a dovedit a fi extrem de sigur la om și a fost evaluat clinic (deși într-un mod „preliminar”) pentru tratamentul anxietății, psihozei și tulburărilor de mișcare. Există dovezi preclinice bune care pot servi drept bază pentru studii clinice suplimentare privind utilizarea sa în tratamentul diabetului, ischemiei și cancerului. Proiectarea studiilor clinice suplimentare ar trebui să ia în considerare: (i) curba doză-răspuns în formă de clopot observată în farmacologia preclinică; și (ii) măsura în care CBD este mai eficient sau produce mai puține efecte secundare decât alte medicamente. De asemenea, a fost prezentat un spray sublingual, care este un extract standard de canabis care conține cantități aproximativ egale de CBD și D9-THC (Sativex1) și care s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru durerea neuropatică la pacienții cu scleroză multiplă [76].

Figura 1. Acțiuni farmacologice ale canabinoizilor non-psihotropi (indicând mecanismele de acțiune propuse).

Abrevieri: D9-THC, D9-tetrahidrocanabinol; D8-THC, D8-tetrahidrocanabinol; CBN, canabinol; CBD, canabidiol; D9-THCV, D9-tetrahidrocanabivarină; CBC, canabicrom; CBG, canabigerol; Acid D9-THCA, acid D9-tetrahidrocanabinol; CBDA, acid canabidiolic; TRPV1, potențialul receptorului de tranzit vaniloid tip 1; PPARg, receptor g activat de proliferatorul peroxizomului; ROS, specii reactive de oxigen; 5-HT1A, subtipul 1A al receptorului 5-hidroxitriptaminei; FAAH, hidrolaza acizilor grași.
(+), Activare directă sau indirectă; ", A ridica; #, reducere.

Farmacologia D9-THCV (adică antagonismul CB1 asociat cu efectele agonistului CB2) este de asemenea interesantă, deoarece are potențialul de a fi utilizată în unele boli precum boala hepatică cronică sau obezitatea (atunci când este asociată cu inflamația). cu o doză de CB2 va avea un efect pozitiv. În ceea ce privește tratamentul obezității, este important în studiile viitoare să se determine dacă D9-THCV este mai eficient sau are mai puține efecte secundare decât rimonabantul. Rimonabant este primul antagonist al receptorilor CB1 disponibil clinic, dar a fost retras de pe piață din cauza riscului crescut de depresie.
Planta de canabis este o sursă de alte câteva fitocannabinoizi neglijați, cum ar fi CBC și CBG. Deși spectrul efectelor farmacologice ale acestor compuși este în mare parte neexplorat, acțiunea lor puternică în TRPA1 și TRPM8 le poate face noi instrumente foarte atractive pentru ameliorarea durerii.