Celulele beta pancreatice și peptida de tip glucagon-1 (GLP-1): la persoanele cu metabolism normal al glucozei, nivelurile de glucoză din sânge variază în limite înguste - glicemia în jeun peste 3 mmol/l și postprandial sub 9 mmol/l - datorită acțiunea insulinei, glucagonului și a catecolaminelor.

știe

Insulina suprimă eliberarea glucozei din ficat și rinichi, glucagonul acționează invers - stimulează producția de glucoză de către ficat, catecolaminele cresc direct eliberarea glucozei din rinichi, dar suprimă și secreția de insulină și stimulează secreția glucagonului.

După o masă, aproximativ 60% din producția de insulină de către celulele beta pancreatice se datorează efectului incretinelor, al căror efect de stimulare a insulinei depinde de absorbția glucozei din dietă.

Cei mai studiați doi hormoni incretinici sunt GLP-1 și polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP). GLP-1 este produs și secretat de celulele L enteroendocrine, iar GIP - de celulele K din tractul gastro-intestinal.

GLP-1 și GIP stimulează tandem secreția de insulină de către celulele beta pancreatice, dar acest efect este dependent de glucoză (apare numai în prezența glucozei, adică numai în timpul hiperglicemiei).

Ambele incretine au efecte opuse asupra secreției de glucagon de către celulele alfa pancreatice - GLP-1 inhibă secreția de glucagon în timp ce GIP o stimulează, dar și numai în prezența glucozei.

Secreția GLP-1 crește rapid după masă, iar glucoza este un stimulent deosebit de eficient pentru această secreție, într-o măsură mult mai mare decât fructoza sau carbohidrații complecși.

Eliberarea GLP-1 este legată de rata de golire gastrică și de apariția nutrienților (în special glucoză) în lumenul intestinal. Glicemia crescută nu este un stimulator principal al secreției de incretină.

GLP-1 este important în reglarea homeostaziei normale a glucozei. Efectul său de scădere a glucozei se datorează aproape în mod egal celor două efecte opuse - stimularea secreției de insulină și suprimarea glucagonului.

Ambele incretine sunt degradate foarte rapid de serina protează, dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4), care are cea mai mare concentrație în endoteliul vascular.

Au dezvoltat terapii cu incretină cu agoniști ai receptorilor GLP-1 (GLP-RA) pentru a îmbunătăți controlul glicemic în diabetul zaharat de tip 2 (DMT2) țintă GLP-1, mai degrabă decât GIP.

GLP-1 își exercită acțiunea dependentă de glucoză (producerea de adenozin trifosfat indusă de glucoză - ATP este necesară pentru a declanșa cascada proceselor din celula beta) prin receptorul de legare a proteinelor GLP-1 G 7-transmembranar, ceea ce duce la creșterea concentrației intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (AMPc).

Inițial, secreția de insulină este crescută în celulele beta datorită intrării glucozei în ele prin intermediul transportorului pasiv de glucoză 2 (GLUT-2). Se produce glicoliza și crește nivelul ATP.

ATP închide canalele de potasiu dependente de ATP (canale K + ATP), ducând la depolarizarea membranei celulei beta și la intrarea calciului (Ca2 +) în celulele beta. Creșterea concentrației intracelulare de Ca2 + induce exocitoza din granulele care conțin insulină și secreția de insulină.

Stimularea inițială a secreției de insulină indusă de glucoză (ca urmare a creșterii extracelulare a glucozei peste un anumit prag, a intrării sale pasive în celula beta și a producției de ATP suficient pentru a închide canalele K + ATP) explică dependența de glucoză. 1 activitate (este necesar ATP suficient în acest scop).

Prin urmare, GLP-1 stimulează secreția de insulină numai în prezența hiperglicemiei. Când scade nivelul glucozei, GLP-1 nu are efectul descris mai sus - răspunsul celulelor beta la GLP-1 este complet dependent de glucoză.

Acest mecanism explică, de asemenea, de ce GLP-1 RAs sunt asociate cu un risc mai scăzut de hipoglicemie în comparație cu insulina exogenă sau secretagogii de insulină din clasa sulfoniluree (SUP), în ciuda eficacității similare pentru scăderea glucozei în comparație cu SUP.

Aproape 10 ani de experiență cu GLP-1 RA au arătat că acestea duc la o incidență similară a hipoglicemiei cu metformina singură.

GLP-1 scade secreția de glucogon de către celulele alfa și acest efect este, de asemenea, dependent de glucoză, dar cel mai probabil indirect - este mediat de insulină sau acid gamma-aminobutiric eliberat de celulele beta și/sau de eliberarea de somatostatină din celulele delta vecine din Insulele Langerhans.

Pacienții cu ZDT2 au un efect incretin redus în comparație cu persoanele cu homeostazie normală a glucozei, ducând la un răspuns insulinic postprandial redus. Mai puțin de 20% din secreția de insulină postprandială la pacienții cu ZDT2 se datorează efectului incretin, comparativ cu aproximativ 60% din populația fără această tulburare metabolică.

Cu toate acestea, efectul incretinei afectat la pacienții cu ZDT2 nu se datorează scăderii secreției GLP-1 postprandiale. O meta-analiză a 22 de studii clinice a arătat o secreție similară de GLP-1 în ambele grupuri, cu sau fără ZDT2.

Acest lucru sugerează că efectul incretinei afectat la pacienții cu ZDT2 se datorează unui mecanism mai complex. Există dovezi, de exemplu, că hiperglicemia poate duce la reglarea descendentă a receptorilor GLP-1 pe suprafața celulelor beta.

Scăderea răspunsului la insulină postprandial la pacienții cu ZDT2 poate fi compensată prin creșterea concentrațiilor plasmatice de GLP-1 la un nivel mai ridicat.

GLP-1 endogen are un timp de înjumătățire scurt, motiv pentru care s-au dezvoltat diferite RA GLP-1 pentru a potența acțiunea sa. Cea mai mare experiență a fost acumulată cu exenatidă de două ori pe zi și cu liraglutidul analogic GLP-1 o dată pe zi.

GLP-1 RA îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu ZDT2, crește secreția de insulină și scade secreția de glucagon, ducând la o reducere semnificativă a nivelului glicemiei în repaus alimentar. În plus, reduc glicemia postprandială, deoarece încetinesc golirea gastrică și intrarea glucozei în sânge.

Stimularea farmacologică a receptorilor GLP-1 realizată de GLP-1 RA duce, de asemenea, la scăderea apetitului (creșterea senzației de sațietate).

Golirea gastrică întârziată și scăderea poftei de mâncare au efecte benefice suplimentare la pacienții cu ZDT2: control glicemic îmbunătățit pe stomacul gol și postprandial pe fondul pierderii în greutate la acest grup de pacienți (aproape toți supraponderali sau obezi).

În plus, îmbunătățirea controlului glicemic realizată cu alți agenți care scad glucoza, cum ar fi insulina secretază, insulina sau tiazolidindionele, duce la creșterea în greutate, ceea ce este nedorit în cazurile de obezitate.

Un beneficiu suplimentar al GLP-1 RA este capacitatea lor de a induce secreția de insulină și de a realiza controlul glicemic la pacienții care nu răspund la tratamentul EMS din cauza epuizării acțiunii lor.

Natura progresivă a ZDT2 se datorează cel mai probabil insuficienței beta-celulare (defect secretor) ca urmare a disfuncției și a pierderii treptate a masei beta-celulare. Acest proces se datorează în principal toxicității glucozei, ceea ce duce la creșterea apoptozei celulelor beta.

La persoanele fără ZDT2, celulele beta secretă insulină numai atunci când este nevoie. EMS continuă să inducă absorbția calciului în celulele beta, indiferent de concentrația de glucoză, ducând la secreția de insulină inadecvată (incidența crescută a hipoglicemiei) și la pierderea mai rapidă a funcției celulelor beta.

GLP-1 RA funcționează numai atunci când nivelurile de glucoză sunt peste un anumit nivel, ceea ce înseamnă că celulele beta nu sunt stimulate constant să secrete insulină. Prin urmare, pierderea funcției celulei beta are loc mai lent decât cu SUP.

Concluzie

Agoniștii receptorilor GLP-1 administrați exogen stimulează receptorii GLP-1 fără a afecta eliberarea endogenă a GLP-1, care are un timp de înjumătățire foarte scurt.

GLP-1 RA îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu PDT2, deoarece încetinește golirea gastrică și scade nivelul post-prandial și glicemia postprandială datorită efectului lor dublu asupra secreției de insulină și glucagon în prezența hiperglicemiei.

Acest lucru reduce riscul de hipoglicemie. În plus, cresc senzația de sațietate, astfel încât pacienții cu ZDT2 să mănânce mai puține alimente și să obțină pierderea în greutate.