Prof. Dr. Dragomir Koev
MMA-MHAT Varna, Centrul Medical - Clinica Prof. Koevi, Varna

diabeticii

Legătura dintre diabet și carcinoame a fost demonstrată pentru prima dată în mod convingător în cadrul programului științific major Colaborarea factorilor de risc emergenți din 2011 (N. Engl. J. Med., 2011, 364, 820-841, 3 martie). Un total de 820.000 de diabetici au fost studiați în cadrul acestui program, dintre care 58% sunt din Europa și 36% din America, inclusiv 56% bărbați și 48% femei. Vârsta medie a pacienților a fost de 55 ± 9 ani.

În procesul de monitorizare a acestui contingent, 7/1000 bărbați și 4/1000 femei au murit de cancer, în timp ce din toate celelalte motive mortalitatea a fost mult mai mică: la bărbați 4/1000 și la femei 3/1000. Aceste date arată că bărbații cu diabet au un risc cu 75% mai mare de deces din cauza cancerului concomitent, iar femeile cu aceleași boli au un risc cu 33% mai mare [1]. Aceste constatări alarmante au ridicat problema cauzei incidenței mai mari a cancerului la diabetici și a mortalității ulterioare mai ridicate în această combinație [1]. .

Studiile epidemiologice din Statele Unite în 2008 au constatat că persoanele cu obezitate și un indice de masă corporală (IMC)> 30 au fost semnificativ mai răspândite în statele de est. Acest lucru este însoțit de incidența diabetului, care se află și în statele din sud-est, ajungând la 9% din populația lor totală. Această coincidență nu este o surpriză. Cu toate acestea, s-a dovedit că incidența cancerului de colon și a rectului a coincis și cu incidența obezității și diabetului în aceleași zone, incidența acestui cancer ajungând la 50,1-54,8% în mai multe state.

Aceste și alte observații au condus la opinia că există o legătură strânsă între obezitate, diabet și carcinoame, cu termenul „triază de risc” (obezitate, diabet și carcinom). Există aceleași cauze comune în spatele acestei triade: imobilitatea, alimentația nesănătoasă și obezitatea, urmate de hiperglicemie, hiperinsulinemie și inflamație cronică. [3] .

Obezitatea duce la o creștere a unui număr de factori biochimici, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF-alfa), prostaglandina E2 (PG-E2), interleukinele (IL-6, 8, 10), MIP-1 și MCP-1, care provoacă inflamație cronică, creșterea adiponectinei și a acizilor grași liberi și creșterea leptinei ducând la rezistența la insulină (Parekh N. și colab., JAMA, 2009).

De asemenea, este semnificativ faptul că odată cu creșterea glicemiei în repaus alimentar, riscul de cancer pancreatic crește treptat.

S-a constatat că o creștere susținută a glicemiei de la 4,0 mmol/l la 11,0 mmol/l crește treptat riscul de a dezvolta cancer pancreatic de trei ori mai mult decât riscul (W. Liao și colab., BMJ, 2015, 349). [5 ] .

Cele mai frecvente tipuri de cancer la diabetici sunt: ​​carcinoame hepatice și endometriale, urmate de pancreas, rinichi, colorectal, vezică urinară, limfom non-Hodgkin și carcinom mamar, conform datelor sumare din multe studii.

Al doilea factor semnificativ în dezvoltarea cancerului este hiperinsulinemia, care este adesea compensatorie în rezistența severă la insulină, cel mai adesea în obezitate și diabetul zaharat de tip 2, dar și în hiperglicemia iatrogenă, cel mai adesea în tratamentul excesiv de agresiv cu insulină, sulfoniluree sau meglitinide. Hiperinsulinemia stimulează creșterea și proliferarea celulelor canceroase prin numărul mare de receptori de insulină din acestea (Rais R., 2009). Astfel, insulina, în companie cu IGF (factor de creștere a insulinei), are atât un efect benefic asupra metabolismului diabetului, cât și un efect mitogen care prezintă un risc de cancer. Aceste acțiuni ale insulinei au loc în celulele corpului, unde după legarea insulinei de receptorul său de insulină, sunt activate două lanțuri intracelulare de modificări celulare: una pentru absorbția glucozei de către celule și cealaltă (lanț cancerigen), care conduce la efectul mitogen și transformarea celulelor normale în celulele neoplazice (Endocr. Relat. Cancer, 2009, Dev. 1, vol. 16; 1103-1123). Hiperinsulinemia crește, de asemenea, nivelul factorului de creștere asemănător insulinei (IDF), care stimulează proliferarea celulară, dar suprimă și apoptoza, care elimină celulele defecte și îmbătrânite [6]. .

Tratamentul cu insulină crește riscul unor cancere comparativ cu tratamentul non-insulinic al diabetului. Acest lucru este prezentat în următorul tabel:

TISPUL CARCINOMULUI A CRESTE RISCUL

FICAT +1,84 X

COLORECTAL +1,79 X

(O. Karlstad și colab., Curr. Drug Saf., 2014, 8 ianuarie, 8-91, 333-349)

O mare importanță este faptul că insulina injectată nu urmează calea naturală de distribuție fiziologică a insulinei. La o persoană sănătoasă, insulina produsă de pancreas este direcționată și absorbită mai întâi de ficat, care îl folosește și îl absoarbe mai întâi și abia apoi restul insulinei este livrat și distribuit în țesuturile periferice. Când insulina exogenă este injectată subcutanat, aceasta este absorbită și distribuită de sistemul circulator către toate organele și țesuturile fără a trece prin ficat. Prin urmare, concentrația sa în aceste țesuturi este mult mai mare decât fiziologică. În timp ce în condiții fiziologice țesuturile periferice primesc de la 1/3 până la 1/10 din insulina localizată în ficat, care acționează ca un centru de distribuție pentru administrarea insulinei în țesuturi și organe în condiții fiziologice, injecțiile cu insulină au non-fiziologic hiperinsulinemie ridicată. În același timp, ocolirea ficatului în timpul injecțiilor cu insulină are o distribuție uniformă a dozelor mari de insulină în toate organele și țesuturile. Acest lucru predispune la dezvoltarea și creșterea celulelor canceroase precanceroase și posibil preexistente, care au mai mulți receptori pentru insulină decât celulele sănătoase [7,8] .

Interesante sunt rezultatele pe termen lung ale studiului cult DCCT cu tratament intensificat cu insulină pe 10 ani în perioada 1983-1993, care a devenit emblema utilizării pe scară largă a acestui tip de tratament în anii precedenți - pentru a menține HbA1c la aproximativ 7% în pentru a reduce complicațiile diabetice și mortalitatea din cauza complicațiilor diabetice în următorii 20 de ani. Datele inițiale au fost încurajatoare, dar un studiu ulterior al rezultatelor pe termen lung ale acestui studiu pentru perioada de după 1993 până la 31.12.2013 a arătat cealaltă parte a efectelor tratamentului intensificat cu insulină. În această perioadă îndepărtată din 1993 până în 2013, s-au urmărit rezultatele tardive ale 1.441 de diabetici care au participat la acest studiu. Dintre aceștia, 711 pacienți au urmat un tratament intensificat și 730 pacienți au fost în grupul de control al tratamentului convențional cu insulină. În perioada de după finalizarea oficială a studiului (până în 2013), 109 persoane au murit în total pentru ambele grupuri - în terapie intensivă și tratament convențional.

Cu toate acestea, pacienții tratați intensificat au prezentat un risc relativ de mortalitate generală (RR 0,67), cauzele decesului în acest grup fiind după cum urmează:

  1. Boli cardiovasculare - 22,4%
  2. Carcinoame - 19,6%
  3. Complicații diabetice - 17,8%
  4. Incidente și sinucideri - 16,8%

DCCT-EDIC Research Group, JAMA, 2015, ianuarie. 8, 313 [1], 45-53 [7]

Concluzia acestui imens și unic studiu confirmă fără echivoc că tratamentul intensiv cu insulină în diabet este riscant - stimulează proliferarea majorității celulelor canceroase (Sciacca L. și colab., J. Cell. Physiol., 2014, noiembrie, 229, 1817 -1821). (Un raport de consens, Îngrijirea diabetului, 2014, 33 [7], 1614-1685 [11]).

Se subliniază că tipul de insulină nu contează pentru acest efect (insulină standard, analogi de insulină, Glargin M1 sau M2 etc.). Aceste date sunt confirmate și de studiul ORIGIN (Origin trial, Diabetes Care, 2014, 37, 136).

Este foarte important să fiți atenți atunci când administrați insulină tratament diabeticilor care sunt tratați pentru cancer sau cu risc de a dezvolta cancer, adică. la pacienții cu afecțiuni precanceroase.

Tratamentul diabeticilor cu medicamente care cresc producția de insulină în organism (medicamente insulinotrope - sulfoniluree și alumină în doze mari!) Sunt, de asemenea, expuse riscului de hiperinsulinemie și cancer. Riscul acestora este de 2 până la 4 ori mai mare decât la pacienții fără diabet zaharat (2,6% față de 1,2%) [10]. Prin urmare, se recomandă ca pacienții tratați cu sulfoniluree să fie monitorizați periodic pentru diagnosticarea precoce a carcinoamelor (Baur D. M. și colab., Metabolism, 2011, 60 [10], 1363-1373).

Al treilea factor important pentru apariția carcinoamelor este prezența unui proces inflamator. Inflamația subclinică este un factor cheie atât în ​​dezvoltarea rezistenței la insulină, cât și în dezvoltarea carcinoamelor (I. Goldstand, 2009; P. Vignieri, 2009). Inflamația cronică determină concentrații mari de radicali liberi, cu deteriorarea ulterioară a ADN-ului celular, întreruperea semnalelor de insulină și mutații genetice care induc carcinoame [9]. .

Principalii markeri de risc de carcinogeneză în procesul inflamator sunt următorii: CRP crescut (proteina C-reactivă), citokine inflamatorii crescute: interleukina-6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa) (R. Pais, 2009). Este important să se ia în considerare factorii de mai sus la pacienții cu risc foarte mare de a dezvolta cancer, iar alegerea tratamentului diabetic trebuie luată în considerare cu mare atenție pentru a nu induce carcinogeneza (E. Giovani și colab., Diabetes Care, iulie 2010, 1674 -1685). În plus, este important de menționat că, în aceste cazuri, metformina este o prioritate în tratamentul diabetului de tip 2 [13]. Acest lucru se datorează faptului că sa demonstrat că acest medicament are efecte anticanceroase, deoarece reduce rezistența la insulină, reduce hiperinsulinemia și, prin urmare, reduce riscul de cancerigeneză. Nu trebuie trecut cu vederea faptul că metformina reduce și reacțiile inflamatorii, care sunt, de asemenea, un factor în apariția carcinogenezei [14]. .

Cu toate acestea, studii mai recente au arătat că metformina are și un efect antitumoral direct. Inhibă proliferarea celulelor canceroase, inhibă formarea coloniilor de celule canceroase, induce perturbarea diviziunii celulare și induce apoptoza (Ming Yin și colab., Oncolog, decembrie 2013 [2], 1248-1255). În plus, metformina încetinește îmbătrânirea celulară și, prin urmare, tendința de a dezvolta tumori și malignitatea lor (Oncotarget, decembrie 2011; 2 [12], 896-917).

Un alt avantaj al metforminei este că blochează mecanismele intracelulare ale celulelor canceroase pentru proliferarea lor celulară, îmbătrânire, apoptoză și transformare malignă în sân, pancreas, plămâni și alte tipuri de cancer. [15] (Cufi și colab., 2012; Li și colab., 2012). Pacienții cu cancer ovarian tratați cu metformină au avut o supraviețuire mult mai bună decât pacienții similari care nu au luat metformină pentru o perioadă de 140 de luni - un indice de supraviețuire de 0,65 față de 0,15 pentru 140 de luni pentru ambele grupuri de pacienți (S. Kumar și colab., Cancer, 1 februarie 2013, 119 [3], 555-562).

Studiul Zodiac din Țările de Jos (2010) a confirmat faptul că pacienții cu diabet zaharat și carcinoame de toate tipurile care aveau 68 de ani și tratați cu metformină au avut o rată de supraviețuire semnificativ mai mare de 9,6 ani în comparație cu pacienții care nu au fost tratați cu metformină (Langman et. al., Diabetes Care, februarie 2010, 33 [2], 322-326). Alte studii confirmă constatările de mai sus în cazurile de cancer la plămâni, sân, prostată, pancreas, cancer colorectal, stomac (Ming Yin și colab., Oncolog, decembrie 2013, 18 [12], 1248-1255).

Ghidurile actuale pentru tratamentul diabetului de tip 2 nu mai recomandă tratamentul cu insulină intensificat ca singură normă pentru comportamentul terapeutic la pacienții cu dificultăți în realizarea controlului glicemic dorit. Cu toate acestea, care este legătura cu diferitele medicamente antidiabetice orale și oncogeneza?


Thiacolidinediones

Rezumatul datelor din multe studii arată că tiacolidinedionele sunt neutre în ceea ce privește riscul de cancer.

Până de curând, existau unele suspiciuni cu privire la riscul de cancer al vezicii urinare în timpul tratamentului cu pioglitazonă în Marea Britanie, dar acest lucru nu a fost confirmat în studiile ulterioare. În plus, un studiu amplu pe 34.970 de diabetici din 2005 până în 2009 c

Taiwanul a arătat că nu există nicio legătură între tratamentul cu tiacolidinedionă și cancerul vezicii urinare (Lee N. Y., PlosOne, 2014, 2014, 10 ianuarie 9 [1], e85479).


Terapia pe bază de incretină

Nu s-a găsit nicio asociere între inhibitorii DPP-4 (gliptine) și apariția carcinoamelor, precum și agoniștii receptorilor GLP-1 (exenatidă și lixisenatidă) la pacienții tratați cu aceste medicamente. În ceea ce privește analogii GLP, liraglutida sa dovedit a fi asociată cu un risc crescut de tumori tiroidiene cu celule C în studiile efectuate la șobolani și șoareci.

Deși nu a fost identificat un astfel de risc la om, se recomandă ca analogii GLP (liraglutidă) să nu fie prescriși persoanelor cu antecedente familiale de carcinom tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă tip 2 (MEH 2).

Noul grup de medicamente inhibitori SGLT2 ai co-transportorului de sodiu-glucoză 2 prezintă un risc potențial foarte scăzut de cancer de sân sau vezică (mai puțin de 0,2%). Sunt în curs noi studii cu privire la semnificația acestui risc.

În timp ce în trecut, terapia cu insulină intensivă a fost recomandată în caz de eșec al tratamentului oral pentru diabetul de tip 2, acum recomandările Asociațiilor Americane și Europene de Diabet sunt de a efectua un tratament antidiabetic complex, în principal cu metformină. Dacă nu există un rezultat bun din monoterapie, trebuie adăugat un al doilea preparat oral și, în caz de eșec, se recomandă o combinație triplă, în principal cu preparate orale, iar dacă este necesar să se adauge insulină, acesta trebuie să fie bazal (cu acțiune lungă ) insulină. Tratamentul intensificat cu insulină cu acțiune lungă plus acțiune rapidă nu este de dorit, având în vedere riscul ridicat nu numai de carcinogeneză, ci și de hipoglicemii nedorite și neașteptate, care sunt asociate cu o mortalitate mai mare. Această abordare este potrivită pentru diabetul zaharat de tip 1 (deficit de insulină), dar nu și pentru diabetul zaharat de tip 2.