de Știri LexMedica · Publicat 03.02.2019 · Actualizat 15.07.2020

vieții

La 2 iulie 1992, a fost publicat un articol al imunologului David Lane despre rolul proteinei p53 ca „gardian al genomului”. Dacă ADN-ul este purtătorul genelor, atunci molecula p53 este cea care „le aprinde și se oprește” în funcție de nevoile lor. Moartea cauzată de cancer, diabet, accident vascular cerebral - totul în mâinile lui p53 - controlează celula și decide soarta acesteia. Medicii viitorului nu au învățat încă să-i influențeze deciziile.

Despre beneficiile vaccinurilor

Natura cancerului a fost descoperită datorită unui imens scandal anti-vaccin.

În 1960, americanii s-au gândit serios la trecerea de la un vaccin mort la poliomielită la unul viu, creat la Cincinnati de Albert Sebin și produs în suburbiile Moscovei de prietenul său Mihail Chumakov. Vaccinările în masă din URSS au arătat un rezultat mult mai bun decât inocularea vaccinului Salk ucis în Statele Unite. Cultura Sabin pe rinichi de maimuță a fost studiată cu atenție, ceea ce a dezvăluit că era infectată cu un alt virus care infecta maimuțele rhesus. Noul virus s-a numit SV40, ceea ce înseamnă „virusul maimuței numărul 40”.

În orice caz, producătorii de vaccinuri au înlocuit rhesus cu alte primate fără SV40. Și este bine că au făcut-o, pentru că în 1962 a devenit clar că SV40 a cauzat cancer la hamsteri. Cel mai enervant este că până în 1955, zeci de milioane de copii fuseseră imunizați cu vaccinul Salk, care conținea SV40 cancerigen. Formalina din vaccin a ucis poliomielita, dar nu și SV40.

Este greu de spus dacă această greșeală a fost fatală, dacă a dus la moartea americanilor de patruzeci de ani care erau copii în anii 1950. Important în acest caz este că lecția de acum o jumătate de secol a fost învățată astfel încât să nu existe niciun risc pentru copiii de astăzi. Cu toate acestea, povestea virusului maimuței rămâne o „sperietoare” preferată a anti-epilatorilor.

De fapt, în fața SV40, norocul ne-a zâmbit tuturor: a început un studiu cuprinzător al virusului oncogen care provoacă cancer la animalele experimentale - cel mai bun model pentru practicarea „vaccinării împotriva cancerului”. În anii 1970, s-au cheltuit milioane de dolari pentru cercetarea pe această temă, iar un număr de oameni de știință au fost angajați pentru a lucra la aceasta. Unul dintre ei a fost tânărul David Lane.

David și-a înțeles tatăl, dar nu și-a dorit o altă carieră. Era un student prost. Când avea 10 ani, familia i-a oferit un microscop plastic ieftin pentru a-i trezi interesul pentru învățare. Iar David se uită fix la el. Nu mințea peste manuale, dar îi plăcea să urmărească ceea ce colegii săi nu puteau. Și a decis să devină imunolog. Să privim în microscop și, așadar, în viața de apoi.

Numerele sunt mici

De îndată ce Lane a intrat la universitate, tatăl său a murit brusc de cancer colorectal. Sentimentul de neputință completă în fața unei boli cumplite a cuprins întreaga familie și a influențat alegerea de specialitate a lui David - oncoimmunologie. Pentru a-și asigura un loc, a decis să se ocupe de izotopi. La începutul anilor 1970, oamenii de știință știau toate „farmecele” radiațiilor, iar radiofobia a preluat tinerii, așa că David nu avea aproape niciun concurent.

Și pentru că a lucrat cu izotopi, a fost invitat să lucreze la studiul SV40 cu mult înainte de a-și apăra disertația. Fundația Imperial pentru Cercetarea Cancerului (acum Fundația pentru Cercetarea Cancerului din Marea Britanie) a lucrat la antigenul T, partea activă a virusului SV40 responsabil pentru efectul său oncogen. Anticorpii pe care organismul îi produce trebuie să fie vizați către acest antigen. Cu toate acestea, a fost găsit un alt antigen - o proteină care se formează în celula însăși atunci când antigenul este introdus în ea. Masa acestei molecule de proteină este de 53.000 de ori mai mare decât masa protonului, deci în cele din urmă se numește p53.

În mod normal, p53 nu a fost detectat în celulă, dar în mod clar nu era un virus. Lane a decis să verifice că p53 nu are deloc legătură cu cancerul. S-a dovedit că p53 s-a găsit și în țesuturile șoarecilor care suferă de poliomielită cauzată de un alt virus. În toamna anului 1978, Lane și colaboratorul său Lionel Crawford au trimis cu aroganță un rezumat din trei cifre către Nature, susținând că p53 „reglează anumite funcții celulare”. Revizuirea lor a fost returnată cu trei argumente: 1. nimănui nu-i pasă; 2. iar alții au primit un rezultat similar; 3. numerele sunt mici.

Lane și colegii au efectuat imediat cercetări biofizice, cifrele au devenit 4, iar articolul a fost publicat în 1979. În același timp, încă trei laboratoare, inclusiv Arnold Levin din Princeton, lucrau la studiul proteinei.

O idee născută în cârciumă

Interesul pentru p53, prima proteină specifică cunoscută care apare în celulele maligne, este de înțeles. În 1982, fiul lui Mihail Chumakov, Peter, de la Institutul de Biologie Moleculară, a clonat o genă responsabilă de producerea acestei proteine ​​- p53 a devenit disponibil pentru testare. Și speculațiile se revarsă - unii susțin că p53 este cauza cancerului, deoarece a fost găsit în toate metastazele, alții vorbesc despre o proteină - un mutant ... A devenit clar că polipii colonului degenerează în cancer în prezența p53, alții au raportat că dimpotrivă, p53 protejează împotriva cancerului.

Lane a urmărit controversa de pe margine pentru că era ocupat să scrie un ghid pentru izolarea anticorpilor. Cartea a fost publicată în 1988 și a vândut 40.000 de exemplare!

Și când fondul pentru cancer a decis să deschidă un laborator în orașul scoțian Dundee, nu au ezitat mult să-l invite pe Lane ca șef.

Discutând despre programul de lucru, Lane impune ideea că p53 nu este un „aliat” al oncovirusului, ci un „comandant” al genomului. Unul dintre colaboratori - Hall - preia singur experimentul - își iradează mâna cu doza necesară de raze ultraviolete pentru formarea cancerului de piele (la fel de mult timp de 20 de minute pe plaja din Corfu). Urmează 10 biopsii. Pielea lui Hall nu a tolerat o biopsie, fiecare cicatrice s-a inflamat, dar ipoteza a fost confirmată: p53 a apărut în cantități mari ca răspuns la orice expunere plină de leziuni ale genomului.

Lane a trimis un mesaj revistei Natura despre experiment și un articol intitulat „Două proteine ​​unul împotriva celuilalt.” Editorul a respins titlul ca fiind plictisitor. Și aici creșterea sa religioasă vine în ajutor - p53 luptă pentru „valorile tradiționale”. Prin analogie cu „păzitorul credinței”, p53 poate fi numit „păzitorul genomului”. Acesta era deja un articol. Și ea apare. la 2 iulie 1992.

Numele de succes a ajutat să înțeleagă rapid ce se întâmplă. Este suficient să amintim teoria evoluției lui Darwin. Genomul fiecărei celule are un rol specific. Când toate celulele din țesut au aceleași gene, fiecare funcționează pe un program comun, făcând ceva în comun. Dar dacă genomul devine diferit, celulele încep să concureze în deplină concordanță cu teoria selecției naturale. Lupta pentru existență este câștigată de cel care împarte și retrage rapid resursele limitate. Decalajul dintre bogați și săraci crește, bogații cresc din ce în ce mai mult până când cei slabi și cei săraci se predă complet. Corpul își pierde unitatea și pier. Acesta este cancerul.

p53 este proteina care menține „ordinea” în fiecare celulă - „scanează constant ADN-ul” și nu permite copierea acesteia dacă se constată modificări. Când genomul este atât de deteriorat încât nu poate fi reparat, celula este fie condamnată la îmbătrânire prematură, fie condamnată la sinucidere. Proteina p53 începe producția de enzime ucigașe și participă la implementarea însăși. Fragmentele unei celule distruse - corpuri apoptotice + vor fi consumate de macrofage.

După clarificarea rolului p53, a devenit clar de ce funcționează radioterapia și chimioterapia - afectează celulele canceroase și astfel „forțează” p53 să le comande să se sinucidă.

Când există un „conducător” atât de puternic precum p53, este normal să ai pe cineva care să i se opună. Mdm2 a fost descoperit în 1992. P53 în sine a început procesul de creare a acestei opoziții - aparatul de autodistrugere. Dacă totul merge bine, după 20 de minute moleculele de proteine ​​p53 și Mdm2 se leagă și acest agregat este trimis la protează - ceva între o mașină de tocat carne și compost. Dar dacă, în timpul testului ADN, p53 este deteriorat, molecula sa se combină cu reziduul de acid fosforic, astfel încât Mdm2 să nu poată ajunge la el și să-l tragă la mașina de tocat carne. Astfel, „gardianul genomului” capătă puteri exclusive - p53 devine din ce în ce mai mult până când se ocupă de degradare. Dacă urmele de tulburări ale genomului dispar, concentrația p53 scade la aproape zero. Acest lucru a fost observat de David Lane în pielea asistentului său.

p53 nu apare de nicăieri, este produs de o genă complet materială care este ea însăși vulnerabilă la radiații și susceptibilă la mutație. Produsul unei gene modificate de multe ori nu se gândește să „ordoneze” sinuciderea unei celule anormale. Mutantul oprește acțiunea Mdm2 și ordonă divizarea și manifestarea mutației; se produc enzime care: trag: capilarul din cel mai apropiat vas de sânge. Descendenții unei celule bolnave se înmulțește, captează toate canalele de alimentare noi și formează o tumoare.

Mutanții provoacă până la 70% din toate tumorile maligne. Vestea bună este că fiecare tip de cancer are propria mutație p53, care poate fi instalată și detectată în timpul analizei de rutină. Astfel, Lane a constatat că înlocuirea unui anumit aminoacid la un moment dat în molecula „tutorelui genomic” duce la dezvoltarea cancerului colorectal, din care a murit tatăl său. De asemenea, au aflat în Dundee adresa substituției fatale de aminoacizi sub influența benzipirenei în corpul unui fumător care a dezvoltat cancer pulmonar. El a trebuit chiar să se explice avocaților companiilor de tutun, care l-au rugat pe Lane „să nu-l declare atât de categoric”.

De ce murim?

Rezultatele nu au fost încă publicate, dar în conversațiile private, cercetătorii nu sunt entuziaști. În general, „gardianul genomului” opoziției este necesar în genomul uman. Procesează proteina p53 în mitocondrii, de unde conducătorul genomului începe procesul de sinucidere al celulei canceroase. Fără Mdm2, „gardianul genomului” alege rolul de „guvern al profesioniștilor care trebuie să lucreze în orice mod” și ajută la copierea ADN-ului modificat, permițând celulelor canceroase, dacă nu, să se înmulțească, atunci cel puțin să-și reproducă numărul.

Pe de altă parte, dacă dezactivați deloc p53 și transferați puterea opoziției, celula resetează toate setările și devine o stem. Arnold Levin a spus deja că p53 este un gardian nu numai al genomului, ci și al epigenomului. Oferă celulei individualitate, la fel cum oamenii obișnuiți din întreaga lume seamănă între ei, iar clasele conducătoare au idei și educație diferite, oferindu-le țărilor o față națională.

Deși experimentul cu inhibitori nu a putut fi numit de succes, a avansat diagnosticul. În fiecare zi, în corpul omului comun, „gardianul genomului” înregistrează 50 de miliarde de celule nerecuperabile. În prezența unei tumori, câteva zeci de milioane dintre ele sunt canceroase. Materialul mutat intră în fluxul sanguin, iar analiza ADN poate spune dacă mai există malignități. Este foarte important să știți după operație - să decideți dacă să prescrieți chimioterapie, care costă până la 100 de mii de euro și poate provoca daune semnificative. Lane este optimist: diagnosticarea cancerului ar putea fi mai ușoară și mai ieftină prin luarea a 40 de miliarde de dolari pe an.

Pentru a găsi o modalitate de a manipula guvernarea celulară, el a apelat la povestea sa. De unde vine această proteină p53? Are deja un miliard de ani, este de o mie de ori mai în vârstă decât omenirea. În acest timp a făcut o carieră grozavă. Provine din nevertebrate. A început, ca să spunem așa, cu un mecanic simplu: a recunoscut daunele ADN și le-a vindecat singur. Când strămoșii noștri au venit să aterizeze din ocean, aveau doi nepoți - p63 și p73. Își duplică funcțiile și concurează într-un mod bun cu unchiul său.

Pe parcursul evoluției p53, nu fiecare „defect” a fost reparat de unul singur, dar a învățat cum să includă gene care obțin o enzimă special adaptată pentru o sarcină specifică. Deși „gardianul genomului” este un astfel de director al plantei, care într-o situație critică se ridică la mașină, funcția sa principală este de a colecta informații. Proteina p53 răspunde la mii de semnale de la toate sistemele celulare și controlează genele responsabile de toate tipurile de procese. El „aruncă în aer fabrica pentru a nu cuceri inamicul” numai cu cel mai grav pericol, iar în timp de pace sarcina lui este să conducă producția.

La fel ca în cazul managerilor, fiecare are caracterul său. Cu aproximativ 30.000 de ani în urmă, rasa umană era împărțită în două părți: într-un „gardian al genomului”, era mai vigilentă și deseori dădea ordine decisive. Astfel de oameni sunt mai puțin predispuși la cancer, dar rareori trăiesc până la 75 de ani, deoarece celulele lor se actualizează mai des, îmbătrânesc mai repede.

Vigilența nu este întotdeauna bună. Moartea din cauza accidentului vascular cerebral este o manifestare larg răspândită a vigilenței din partea „deținătorilor genomului”. Când alimentarea cu oxigen a celulelor este întreruptă, p53 decide că hipoxia este incompatibilă cu viața. Dacă se găsește o modalitate de a atenua această vigilență, pierderile pot fi reduse.

Mouse-ul împotriva supercomputerului

Experimentele pe șoareci de aici nu vor ajuta deloc. La rozătoare, proteina p53 joacă un rol ușor diferit. Da, și între oameni variază considerabil. Diferite forme de p53 la bărbați și femei (de aici inegalitatea ambelor sexe față de diferite tipuri de cancer), ruși și chinezi (de exemplu, femeile chineze sunt susceptibile la cancer nazofaringian de 80 de ori mai puternic decât rușii).

În cele din urmă, cancerul este o boală convenabilă de studiat: mutații vizibile, cantități uriașe de p53, victime în masă. Și ce face „gardianul genomului” în bolile mai puțin mortale precum autismul, diabetul, obezitatea? Șoarecii nu vor răspunde, experimentele umane nu sunt etice, iar manipulările genomului sunt ilegale. Chiar dacă un guvern vine cu ideea de a experimenta cu o parte a populației, nu va ajuta cu p53. p53 are prea multă putere.

În doar un sfert de secol, numărul locurilor de muncă cu această proteină a depășit 50.000. Știm despre două mii de gene care p53 se activează și se dezactivează; Conform calculelor bioinformaticii, există de două ori mai multe. Petr Chumakov spune că trec ultimele zile când o persoană poate ști totul despre proteina p53. Apoi, doar un singur computer va fi capabil să dețină toate informațiile și va trebui să construim simulări digitale. Inițial, evident, nu a avut prea mult succes: subiectul studiului în sine a fost un computer biologic. Cine lucrează într-un limbaj de neînțeles, suferă în mod constant atacuri virale, atârnă și greșește, încercând să cucerească dominația lumii, apoi se închide din lume și sugrumă toate ființele vii din granițele sale.