Prezentarea unui caz clinic și revizuirea literaturii

Sarcoidoza (DM) este o boală sistemică cronică caracterizată prin formarea granuloamelor care nu prezintă caze, care afectează de obicei plămânii, dar poate duce la disfuncționalități ale tuturor organelor și sistemelor. Etiologia sa rămâne necunoscută. În centrul patogeniei bolii se află un răspuns imun îmbunătățit la unul sau mai mulți stimuli antigenici necunoscuți - agenți infecțioși, micobacterii, factori de mediu, autoantigeni 1 .

Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică demielinizantă a SNC cu o etiologie încă necunoscută 2,3. Se crede că se bazează pe un răspuns autoimun la un antigen necunoscut derivat din mielină sau alte structuri ale sistemului nervos central (SNC) 2. Prin urmare, agenții imunomodulatori, cum ar fi interferonul (IFN) β 20, sunt utilizați pentru tratarea SM. Odată cu creșterea utilizării terapiei cu IFN în ultimii ani, rapoartele din literatura de specialitate privind diabetul zaharat legate de utilizarea IFN 4 au crescut. .

Caz clinic

Femeie de 45 de ani, nefumătoare, fără date privind expunerea la factori nocivi din mediul de lucru. În 2004, neurita retrobulbară tratată cu corticosteroizi cu restaurare completă a vederii a fost diagnosticată din cauza scăderii vederii la ochiul drept. După tratament, a fost efectuată o examinare RMN a capului cu date despre focarele hiperintense ale procesului de demielinizare. Două luni mai târziu, a fost internată în secția de neurologie din cauza plângerilor de furnicături și slăbiciune la nivelul membrelor inferioare și a nevoilor frecvente de a urina, care au început la 4-5 zile după o infecție virală. A fost diagnosticat cu scleroză multiplă - formă cefalorahidiană cu curs remitent, parapareză centrală inferioară, tulburări senzoriale de tip conductor (distal până la Th8), tulburări pelvino-rezervorii. Tratamentul a fost efectuat cu metilprednisolon 250 mg i.v. într-un regim de doză descrescătoare, antistenocardină și neurobex cu efect bun - inversarea tulburărilor senzoriale și a simptomelor piramidale. Pacientul a fost evaluat ca fiind adecvat pentru tratamentul cu interferon recombinant - β1a (Rebif-44®) în conformitate cu schema de 44 µg la fiecare două zile subcutanat.

Din 2004 până în 2015, pacientul a luat în mod regulat tratamentul cu interferon prescris. Au fost efectuate mai multe IRM de control pe cap - fără dovezi ale progresiei modificărilor și semnelor activității sclerozei multiple. În această perioadă nu există plângeri din partea sistemului respirator. (Fig. 1).

interferon-beta

Imaginea 1. Radiografia pieptului pacientului din 2005, efectuată cu altă ocazie, fără modificări patologice.

Cu ocazia următorului tratament chirurgical al colecistitei calculoase, a fost efectuată o radiografie convențională a plămânului, pe care hilusul mărit și leziunile cu pete mici au fost găsite bilateral în parenchimul pulmonar (Fig. 2). Urmată de CT toracică, confirmând și clarificând constatările - ganglioni limfatici paratraheali măriți cu diametrul de până la 16 mm și ganglioni limfatici bronhopulmonari măriți bilateral, prezența mai multor descoperiri nodulare mici în lobii pulmonari superiori și medii, urmată în principal de anterior și în cursul fisurilor (Fig. 3). Pacientul a fost internat în Clinica de boli pulmonare a Academiei Militare de Medicină pentru clarificare diagnostic.

Imaginea 2. Radiografie toracică care arată prezența mai multor umbre cu punct mic, distribuite difuz în ambele câmpuri pulmonare.

Fotografie 3. CT toracică - numeroase leziuni nodulare mici în parenchimul pulmonar, în principal de-a lungul cursului fasciculelor vascular-bronșice cu localizare predominant apicală.

Pacientul nu prezintă anomalii patologice în starea somatică, cu excepția durerii ușoare de palpare în hipocondrul drept. Anomaliile patologice din testele de laborator includ: Hb - 119 mg/L, cr. zahăr 6,2 mmol/L, uree 2,9 olmol/L. Alți parametri biochimici sunt normali, inclusiv nivelul de calciu în diureza de 24 de ore. TKT (Mantoux) - anergic. FID - sindrom ventilator obstructiv ușor: FEO1 2,06 L, 79,5%; FEV1/FVK - 46,66%. Ecocardiografie - insuficiență mitrală ușoară. Pacientul nu are implicarea sistemului cardiovascular și a ochilor.

În clinica noastră a fost efectuat un examen bronhoscopic, în timpul căruia s-a stabilit o constatare monoscopică normală. Au fost luate 4 biopsii de forceps transbronșic - din segmentele 3, 5 și 8 din stânga. Examenul histologic a relevat prezența unui număr de granuloame de celule epitelioide necrotizante grupate (cum ar fi „ștampilate”) cu celule gigant Langhans împrăștiate între ele și colagenizare grosieră înconjurătoare (Fig. 4). În comparație cu studiile imagistice și absența manifestărilor clinice ale altor granulomatoze (tuberculoză, micoze, beriliu), a fost acceptat un diagnostic de sarcoidoză toracică.

Poza 4 (a, b). Pregătirea plămânilor, NO, 4a - x 4; 4b - x 20. Granuloame celulare epitelioide necrotizante "ștampilate", grupate multiple, cu celule Langhans gigant împrăștiate și colagenizare grosieră înconjurătoare.

După externarea din Clinica de boli pulmonare, s-a efectuat o colecistectomie. Examenul histologic al vezicii biliare îndepărtate nu a arătat nici o implicare a diabetului, dar examinarea unui ganglion limfatic rezecat situat în jurul ductului cistic a evidențiat prezența mai multor granuloame epitelioide necrotizante „ștampilate” necrotizante, ca în cazul diabetului (Fig. 5). Examenul histologic al leziunilor plate albicioase de pe suprafața ficatului constatate macroscopic în timpul operației nu au prezentat date morfologice convingătoare pentru sarcoidoză hepatică (infiltrație inflamatorie cronică rară, steatoză macrovesiculară focală, leucemie hemoragică focală și leucemie granulomatoasă focală fibroză periferică, epuizată pe secțiuni seriale). Celelalte organe abdominale nu au dovezi macroscopice de implicare granulomatoasă.

După discuții clinice, s-a decis să nu se administreze tratament cu corticosteroizi din cauza lipsei simptomelor pulmonare și a afectării funcțiilor care pun viața în pericol. După discuții cu neurologi de vârstă ai SM, tratamentul cu IFN a fost întrerupt din cauza reapariției bolii. La a 3-a lună de întrerupere a tratamentului cu IFN, pacientul este programat pentru examinări ulterioare - radiografie toracică și examinarea funcțională a respirației.

Poza 5. Pregătirea ganglionilor limfatici abdominali, NO, x 10. Granuloame multiple de celule epitelioide necrotizate "ștampilate" localizate în țesutul limfatic.

Discuţie

Abdi și colab. a descris în 1987 primul caz de diabet pulmonar la un pacient tratat cu IFN-β pentru carcinom cu celule renale 5. De atunci, multe cazuri au fost publicate în literatura de specialitate sugerând o legătură între diabet și tratamentul cu IFN la pacienții cu diferite boli - carcinom cu celule renale, tumori maligne hematologice, hepatită 6. .

Petousi și Thomas prezintă un caz de manifestare primară a diabetului la o femeie de 30 de ani tratată pentru SM cu 44 µg IFN-β de trei ori pe săptămână timp de 5 luni. Pacientul începe să se plângă de dureri musculare și articulare, oboseală, febră, frisoane, tahicardie. Studiile de imagistică au arătat consolidarea bilaterală a parenchimului pulmonar. Au fost efectuate mai multe cursuri de tratament antibiotic pentru pneumonie cu efect nesatisfăcător. Diagnosticul diabetului s-a făcut prin fibrobronhoscopie. Examinarea histologică a biopsiei transbronșice a arătat prezența granuloamelor care nu sunt cazante. În ciuda opririi tratamentului cu IFN, plângerile pacientului au persistat și tratamentul cu steroizi a fost prescris cu un răspuns bun - inversarea modificărilor cu raze X în decurs de 4 săptămâni. Cursul cu corticosteroizi a durat 6 luni în doze descrescătoare, timp în care nu a fost detectată nicio nouă manifestare a diabetului. .

Implicarea abdominală a diabetului, constatată în cazul nostru clinic, nu este o complicație neobișnuită a bolii. Gezer și colab. a constatat că ganglionii limfatici măriți localizați în regiunea vezicii biliare din cauza diabetului pot provoca complicații precum colecistita acută sau icterul mecanic și că implicarea peretelui vezicii biliare de către diabet poate duce la dezvoltarea colecistitei subacute sau cronice 17. În cazul prezentat, motivul căutării ajutorului medical este un sindrom de durere pronunțat datorat colecistitei cronice acute calculoase. Granuloamele sarcoide detectate în ganglionul limfatic situat în jurul ductului cistic prezintă răspândirea procesului sarcoid în zona abdominală. Acest lucru nu a fost găsit în celelalte cazuri raportate de diabet indus de IFN. Au fost descrise forme pulmonare și cutanate ale bolii și un caz de neurosarcoidoză 6,8,10,11,14. Testele de laborator și datele de examinare fizică nu arată modificări ale metabolismului biliar de tip stagnant. Deoarece celelalte organe abdominale nu au fost afectate de diabet, detectarea granuloamelor sarcoide într-un ganglion limfatic abdominal nu a necesitat o modificare a comportamentului nostru terapeutic.

Cazurile descrise în literatură, precum și cazul nostru clinic, au fost confirmate prin examen histologic - prezența granuloamelor celulare epitelioide necrotizante. Implicarea pulmonară a diabetului constatată la pacientul nostru nu este neobișnuită. Potrivit lui Alazemi și Campos, 70% dintre pacienții cu diabet indus de IFN au o formă pulmonară a bolii 14. În majoritatea acestora, examinările pulmonare funcționale nu au arătat o abatere de la normă, ca în cazul nostru 14. În toate cazurile de diabet indus de IFN descrise în literatură, comportamentul terapeutic după diagnostic a fost diferit (inclusiv terapia cu corticosteroizi), dar a fost întotdeauna în concordanță cu starea de bază care necesită tratament cu IFN. Datele din analiza literaturii arată că, de obicei, după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei de IFN, dezvoltarea reversibilă a modificărilor sarcoide se găsește în decurs de 3 până la 6 luni 6,8,10,11,14. Comportamentul pe care l-am întreprins este similar - abstinența de la tratamentul cu corticosteroizi și o propunere de modificare/reducere a dozei de terapie cu IFN.

Revizuire de literatura

Imunitatea congenitală și dobândită sunt implicate în patogeneza SM. Imunitatea înnăscută joacă un rol major în debutul și progresia SM prin T- și B-LI 25. Răspunsul imunitar dobândit este declanșat de prezentarea unui antigen T-LI specific din APC. B-LI după interacțiunea cu T-LI produc anticorpi împotriva antigenelor prezentate de APC 3. Celulele dendritice, care sunt APC-uri majore, interacționează cu CD4 + T-LI în SNC 26,27. Acestea stimulează celulele T reglatoare pentru a produce citokine inhibitoare, cum ar fi IL-10 și factorul de creștere a țesutului-β (TGF-β) 28. Pe măsură ce se maturizează, celulele dendritice polarizează CD4 + T-LI pentru a se diferenția în fenotipuri Th-1, Th-2 sau Th-17. Th-1 stimulează inflamația, iar Th-2 o suprimă prin citokinele pe care le secretă. Th-17 sunt o nouă subspecie a CD4 + T-LI producând IL-17, IL-21, IL-22 și IL-26. Acestea, la fel ca Th-1, stimulează inflamația în SM. Regulatorii CD4 + T-LIs sunt implicați în patogeneza SM prin reglarea celulelor Th-1, Th-2 și Th-17 3. Interferonul beta (IFN-β), care este unul dintre principalele medicamente utilizate pentru tratarea SM, îmbunătățește funcția celulelor T CD4 + 29 .

IFN sunt un grup de glicoproteine ​​care joacă un rol important în reglarea răspunsurilor antivirale și antiproliferative ale sistemului imunitar al gazdei 14. Au fost descrise pentru prima dată de Isaacs și Lindenmann în 1957 și le numesc „interferoni”, deoarece interferează cu replicarea virală. IFN-urile au o varietate de efecte biologice - stimulează activitatea celulelor ucigașe naturale (NK), reglează imunitatea celulelor T, promovează sinteza citokinelor și activează macrofagele ca răspuns la infecția virală 31. Trei tipuri de IFN sunt utilizate clinic. IFN-α și IFN-β, clasificate drept clasa I, sunt produse de majoritatea celulelor nucleare și au un spectru similar de acțiune și împart receptori similari 14. IFN-γ, care este singurul reprezentant al clasei II, este produs de anumite linii celulare (limfocite T și NK), are diferite efecte biologice, pe care le exercită prin sistemul său specific de receptori 4. Primul IFN utilizat în studiile clinice a fost IFN-α - la mijlocul anilor 1980 14 .

Fiziopatologia diabetului indus de IFN este neclară, dar îmbunătățirea răspunsului imun Th-1 de către IFN este probabil să aibă o importanță majoră (Fig. 1) 14,39. IFN-a introdus în mod exogen și IFN-β activează macrofagele in vitro. IFN-α stimulează producția de IFN-γ, reduce activarea Th-2 LI, crește expresia ARNm care codifică IL-12 și, împreună cu acesta, conduce la diferențierea Th-1 LI și la producerea citokine. Ribavirina, o nucleotidă adăugată la IFN-α pentru tratamentul hepatitei cronice, îmbunătățește răspunsul Th-1 LI prin creșterea producției și expresiei IL-12 mARN, prin creșterea producției de IFN și TNF-α și prin scăderea Th- 2 LI. Combinația de IFN-α cu ribavirină, care duce la o îmbunătățire a răspunsului imun Th-1, poate fi cauza unui răspuns granulomatos supra-extins. .

figura 1. Posibil mecanism de inducere sau exacerbare a sarcoidozei de IFN-α 4 .

Răspunsul imun Th-1 care stă la baza patogeniei diabetului și caracterizat printr-o supraproducție de IFN-γ, TNF-α, IL-12 și IL-18 este cauza asocierilor dintre diabet și anumite afecțiuni imunologice, cum ar fi deficit imun variabil (CVID), infecție cu HIV, tratament cu agenți de promovare a Th-1 40. Marzouk și colab. arată că administrarea IFN-α, IFN-γ și IL-2 este asociată cu manifestarea inițială sau recurentă a DM 41. IFN-β, care este utilizat pentru tratarea SM și are atât efecte Th-1 cât și Th-2 favorizante, poate duce și la apariția DM 40. .

În analiza lor, Alazemi și Campos au constatat că la pacienți timpul de la debutul primelor simptome până la diagnostic a fost diferit - o medie de 34 de săptămâni. Simptomele seamănă cu efectele secundare ale tratamentului cu IFN - oboseală ușoară, scădere în greutate, oboseală generală, anorexie, ceea ce explică întârzierea diagnosticului. La 40-50% dintre pacienți, pe lângă simptomele constituționale descrise, au fost observate și simptome respiratorii - dificultăți de respirație, tuse, de obicei neproductivă sau slab productivă. Doar 4 pacienți au fost diagnosticați cu diabet după o examinare de rutină fără simptome. Plămânii au fost afectați în 70% din cazuri, examinările imagistice arătând cel mai adesea mărirea ganglionilor limfatici mediastinali și infiltratele pulmonare interstițiale (66% și, respectiv, 41% din cazuri). Testele funcționale în cele mai multe cazuri nu au arătat nicio abatere de la normă, cu excepția unei ușoare scăderi a capacității de difuzie a plămânului pentru monoxidul de carbon 14 .

Analiza atentă a patogeniei celor două boli (SM și DM) arată rolul IFN ca o legătură între ele. Prin acțiunea lor imunomodulatoare, activează macrofagele, stimulează producția de IFN-γ, THF-α, IL-12 și IL-18 și diferențierea T-LI în celule Th-1. Astfel, IFN stimulează răspunsul imun celular Th-1, care este cheia dezvoltării diabetului zaharat și a SM. Prin urmare, asocierea dintre diabetul zaharat și tratamentul cu IFN-β și IFN-α trebuie întotdeauna luată în considerare, mai ales atunci când pacienții dezvoltă simptome respiratorii și/sau leziuni cutanate 6,10,11. Un diagnostic sigur al diabetului cere o evaluare cuprinzătoare a simptomelor clinice, o imagine histologică care să arate prezența granuloamelor care nu prezintă caze în țesuturile biopsiate și excluderea altor cauze care pot duce la astfel de modificări. .