Conf. Dr. Dr. Diana Gancheva, MD
Clinica de Hepatogastroenterologie, Spitalul Universitar „Sf. Marina”, Varna

sarcinii

Colestaza intrahepatică a sarcinii (ICP) este o boală hepatică unică sarcinii. Se caracterizează prin mâncărime, niveluri crescute de aminotransferaze serice și acizi biliari. De obicei apare în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină și se îmbunătățește spontan la 2-3 săptămâni după naștere.

Epidemiologie

Frecvența ICP variază foarte mult - de la 0,5 la> 20% între diferite grupuri etnice și locația geografică.

Incidența a fost cea mai mare în Bolivia și Chile în urmă cu câteva decenii (până la 14% din toate sarcinile înainte de 1975), dar a scăzut semnificativ în ultimii ani la mai puțin de 2% din toate nașterile. În țările scandinave și baltice, ICP apare la 2% din toate sarcinile, în timp ce în alte regiuni din Europa, Asia, America de Nord și Australia incidența este mai mică de 1%. În timp ce incidența a scăzut recent în zonele cu o frecvență ridicată anterior, crește în zonele cu prevalență scăzută, posibil ca urmare a cunoașterii sporite despre boală. ICP este mai frecvent în timpul lunilor de iarnă în Chile și Scandinavia. ICP poate recidiva în sarcinile ulterioare. Femeile gravide cu antecedente familiale de ICP (a căror mamă sau soră au avut colestază) prezintă un risc mai mare. De asemenea, sunt expuse riscului femeilor însărcinate cu sarcini multiple, mai multe sarcini, vârsta înaintată a mamei și prezența unor episoade de prurit atunci când se utilizează contraceptive orale.


Etiologie și patogenie

Factorii genetici și hormonali, precum și factorii de mediu contribuie la dezvoltarea acestei afecțiuni. Mutațiile transportorului hepatocelular ABCB4 (MDR3), care asigură secreția de fosfatidilcolină (lecitină) în bilă, apar în aproximativ 15% din cazurile de ICP. Mutații în ABCB11 (BSEP) (transportor de acid biliar dependent de ATP în lumenul căilor biliare - BSEP, pompa exportatoare de sare biliară), ATPB8B1 (codifică proteina de tip 1 colestază intrahepatică familială - FIC1) sau gena receptorului farnezoid X (FX) receptor, regulator al sintezei acidului biliar și al transportului în hepatocite) sunt mai puțin frecvente la pacienții cu ICP.

Rolul estrogenului este clar stabilit în ICP. Colestaza apare cel mai adesea în al treilea trimestru de sarcină, când nivelurile de estrogen ating valorile maxime. ICP în sarcinile multiple este asociat cu niveluri mai ridicate de estrogen decât în ​​sarcinile singulare. Progesteronul și metaboliții săi joacă probabil, de asemenea, un rol în patogeneza ICP. Pacienții cu ICP au niveluri semnificativ crescute de metaboliți mono- și bisulfat ai progesteronului și un raport crescut de steroizi 3-α-hidroxilați/steroizi 3-β-hidroxilați. S-a constatat in vitro că funcția transportorilor ABC hepatocelulari majori (familie de transportori de membrană legată de ATP care asigură transport activ prin membrana canaliculară - transportori ABC) este afectată la nivel posttranscripțional de nivelurile ridicate de glucuronide estrogenice și pro.

Variațiile sezoniere, recurența incompletă în sarcinile ulterioare și o reducere a incidenței ICP în regiunile cu frecvență înaltă datorită nutriției îmbunătățite indică faptul că influențele externe, cum ar fi factorii nutriționali și deficiența de seleniu, pot contribui la ICP.


Tablou clinic

Mâncărimea este principalul simptom clinic al ICP în aproximativ 80% din cazuri. Poate fi ușoară și tolerabilă, dar poate fi severă și poate afecta calitatea vieții pacienților. Este mai pronunțat noaptea și deranjează somnul. Este localizat în principal pe palme și tălpi și nu are leziuni specifice ale pielii, cu excepția semnelor de zgârieturi. Apare în al treilea trimestru, după a 30-a săptămână de gestație, dar au fost descrise cazuri de debut mai timpuriu - în săptămâna a 6-a până la a 10-a. Mâncărimea dispare spontan în primele zile după naștere.

Icter ușor, cu bilirubină ușoară până la moderată crescută, poate apărea la aproximativ 10-15% dintre pacienți. ICP cu icter fără icter este foarte rar. Icterul se dezvoltă de obicei la 1-4 săptămâni de la debutul mâncărimii, dar uneori poate fi primul simptom.

Steatoreea subclinică poate apărea în cazul unei malabsorbții a grăsimilor, care poate duce la deficiența vitaminei K.

Incidența calculilor biliari și a colecistitei este mai mare la femeile cu antecedente de ICP (precum și la rudele lor de gradul I) decât la populația normală. Durerea abdominală, febra și starea de rău sunt simptome mai puțin frecvente.


Indicatori de laborator

Principalele modificări biochimice sunt creșterea acizilor biliari serici (LC) și a activității aminotransferazei.

LC-urile serice crescute pot fi prima și singura anomalie de laborator și depășesc 10 µmol/L. Nivelurile pot fi crescute de 10-100 de ori peste normal și concentrațiile peste 40 µmol/L sunt asociate cu mai multe complicații fetale. Concentrația normală a LC nu exclude un diagnostic. În plus, determinarea LC nu este un test de rutină și nu este disponibilă în toate centrele. Specific ICP este că acidul colic este mai crescut decât acidul chenodeoxicolic, spre deosebire de femeile însărcinate sau cele care nu sunt însărcinate. Raportul colic/acid chenodeoxicolic este semnificativ crescut.

De interes este un subgrup de femei însărcinate sănătoase asimptomatice cu TA peste limita superioară a normalului la sfârșitul sarcinii și cu teste hepatice normale, care este definit ca hipercolemie asimptomatică a sarcinii.

Compoziția LC la femeile cu ICP este asociată cu o schimbare în favoarea naturii mai hidrofobe, cu niveluri mai ridicate de acid litocolic și LC seric neconjugat, indicând faptul că aceste modificări pot fi un parametru util suplimentar în diagnosticul diferențial al ICP și asimptomatic. hipercolanemie.

Aminotransferazele serice sunt, de asemenea, de 2-10 ori mai mari decât în ​​mod normal la 20-60% dintre pacienții cu prurit.

Alanina aminotransferaza (ALT) este un test foarte sensibil pentru diagnosticul ICP. Poate depăși 1000 U/L în cazuri excepționale, asemănătoare hepatitei virale acute, care ar trebui exclusă prin teste serologice adecvate. Activitatea serică LC și ALT scade rapid după naștere și, de obicei, revin la normal în câteva săptămâni.

Nivelurile serice de gammaglutamiltransferază (GGT) sunt normale sau ușor crescute la jumătate dintre pacienți, atingând până la 4 ori limita superioară a normalului. Nivelurile crescute de GGT s-au dovedit a indica o afectare a funcției MDR3, în timp ce GGT este normal în cazurile de forme legate de BSEP de colestază asociată estrogenului, similar cu formele de colestază intrahepatică familială progresivă (PFIC).

Nivelul fosfatazei alcaline (FA) poate depăși de 7-10 ori norma. FA crește în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină, în principal datorită producției de izoenzimă placentară. Prin urmare, este dificil de interpretat și nu este un test util în diagnosticul colestazei sarcinii.

Timpul de protrombină este normal. Poate fi prelungit în dezvoltarea deficitului de vitamine. K, care trebuie tratat înainte de naștere.

Diagnosticul ICP se bazează pe prezența pruritului care apare în timpul sarcinii, care este asociată cu aminotransferazele serice crescute și/sau LC, după excluderea altor cauze ale testelor hepatice anormale. Simptomele și anomaliile de laborator se rezolvă spontan după naștere. Biopsia hepatică este rareori necesară pentru diagnosticarea ICP. Când este efectuat, prezintă colestază pură, cu cheaguri de bilă (blocaje) în hepatocite și conducte.


Diagnostic diferentiat

Multe boli cu mâncărime ar trebui luate în considerare în ceea ce privește diagnosticul diferențial (boli de piele, reacții alergice, boli de rinichi și hematologice).

ICP poate fi asociat rar cu o altă boală hepatică specifică sarcinii, cum ar fi hiperemesis gravidarum (primul trimestru), al treilea trimestru cu preeclampsie, steatoză hepatică acută, sindrom HELLP (hemoliză, niveluri crescute ale numărului ficatului și trombocite scăzute).). Cauzele intercurente ale bolilor hepatice în timpul sarcinii sunt hepatita virală acută, infecția cu citomegalovirus, hepatita alcoolică și afectarea hepatică indusă de medicamente. Infecția tractului urinar poate provoca colestază sau poate fi asociată cu ICP. Boala hepatică cronică se poate agrava în timpul sarcinii sau poate fi diagnosticată pentru prima dată în această perioadă. De asemenea, colestaza obstructivă trebuie exclusă în timpul sarcinii.


Ieșiți pentru mamă

Prognosticul pentru mamă este bun. Simptomele trec rapid după naștere, împreună cu normalizarea funcției hepatice. Colestaza reapare în sarcinile ulterioare în 45-70% din cazuri. ICP nu este o contraindicație pentru utilizarea contraceptivelor orale și acest lucru poate începe după normalizarea funcției hepatice. Persistența testelor anormale necesită discutarea unei alte boli hepatice cronice subiacente. De regulă, prognosticul pe termen lung pentru mamă este bun. Cu toate acestea, studii recente din Finlanda și Suedia au descoperit că pacienții cu ICP prezintă un risc semnificativ crescut de boală a calculilor biliari, ciroză hepatică nealcoolică și hepatită C. Acest lucru subliniază importanța efectuării testelor serologice pentru hepatita C la toți pacienții cu ICP.


Ieșiți pentru făt

Colestaza sarcinii crește riscul nașterii premature (până la 19-60%). Managementul activ și inducerea travaliului din cauza riscului de deces intrauterin al fătului pot fi responsabile de rata mai mare de prematuritate. Alte complicații observate sunt prezența meconiului în lichidul amniotic (27%), bradicardia fetală (14%), moartea fetală (0,4-4,1%), care sunt asociate cu niveluri de VS peste 40 µmol/L. Rolul LC-urilor sau al metaboliților lor toxici este discutat în patogeneza complicațiilor fetale. LCD-ul induce contracții ale vaselor corionice ale placentei, sensibilitatea miometrului femeilor sănătoase la oxitocină crește sub acțiunea acidului colic. Acidul colic (la animale - miei) stimulează motilitatea colonului, crescând eliberarea meconiului în lichidul amniotic. Într-un studiu prospectiv la pacienți cu niveluri de ICP și LC peste 40 µmol/L, incidența meconiului în lichidul amniotic a fost de 44% comparativ cu 22% în grupul cu ICP ușor.

Scopul principal al tratamentului farmacologic este ameliorarea simptomelor mamei și îmbunătățirea rezultatului pentru făt.

Acidul ursodeoxicolic hidrofil (UDCA) este în prezent cel mai eficient tratament pentru ICP și este recomandat ca terapie de primă linie pentru ICP.

UDCA este un LC hidrofil netoxic care este prezent în bila umană într-o concentrație scăzută de aproximativ 3% din totalul acizilor biliari. Este 7β-hidroxi epimerul acidului biliar primar acid chenodeoxicolic. UDCA protejează membranele celulare împotriva efectului detergent al LC hidrofobe. Stimulează excreția LC-urilor toxice. Reduce reabsorbția LC în ileonul distal. Reglează schimbul de anioni și transportul canalicular în ficat, ceea ce explică scăderea bilirubinei sub influența sa. Are efecte antiapoptotice, antifibrotice, anticolestatice, imunomodulatoare, hipocolesterolemiante, coleretice, hepatoprotectoare și litolitice. Acest spectru terapeutic larg îl face un instrument indispensabil în tratamentul bolilor hepatice cu sau fără colestază.

A existat o îmbunătățire semnificativă a pruritului la ICP, precum și o scădere a activității aminotransferazei și a nivelurilor LF pe fondul tratamentului cu UDCA la 67-80% dintre pacienți, comparativ cu colestiramina și dexametazona. Tratamentul cu UDCA sau S-adenosilmetionina îmbunătățește mâncărimea, dar terapia combinată poate, în unele cazuri, să le crească efectul în comparație cu monoterapia UDCA. UDCA este eficient atât în ​​colestază ușoară, cât și în ICP severă. Terapia UDCA este benefică pentru rezultatul fetal. UDCA, ca LC hidrofil, are un efect hepatoprotector și îmbunătățește transportul hepatobiliar al LC, precum și transportul LC peste placentă. Doza recomandată este de 10-20 mg/kg pe zi.

S-adenosilmetionina (ademetionina) este mai puțin eficientă decât UDCA, dar poate avea un efect suplimentar. În absența unui răspuns adecvat la prurit cu terapia UDCA standard timp de câteva zile, doza poate fi crescută la 25 mg/kg pe zi sau se poate lua în considerare terapia alternativă în asociere cu S-adenosilmetionină sau rifampicină. Ademetionina poate reduce nivelul bilirubinei și reduce intensitatea mâncărimii. Ademetionina exogenă nu a demonstrat activitate mutagenă in vitro și in vivo.

Utilizarea dozelor mari de medicament la femei în ultimul trimestru de sarcină nu este însoțită de efecte secundare. În același timp, însă, experții recomandă ca ademetionina să fie prescrisă în primul trimestru numai în prezența indicațiilor absolute.

Tratamentul cu dexametazonă (12 mg/zi) favorizează maturitatea pulmonară fetală, dar este ineficient în reducerea nivelului de prurit și ALT în ICP. Prin urmare, acest medicament nu este o terapie adecvată pentru ICP.

Colestiramina, care reduce absorbția LC-urilor în ileon și crește excreția lor fecală, a fost, de asemenea, utilizată în ICP.

Este mai puțin eficient decât UDCA în ameliorarea mâncărimii și îmbunătățirea testelor hepatice și este asociat cu mai multe efecte secundare.

Vitamina K în doză de 10 mg/zi. trebuie adăugat în prezența unui timp prelungit de protrombină pentru a reduce riscul de sângerare a mamei, a fătului sau a nou-născutului.


Planificarea nașterii

Se recomandă să naști între săptămâna 37 și 38. În era pre-UDCA în formele severe de ICP, nașterea a fost indusă chiar și în a 36-a săptămână după stabilirea maturității pulmonare. Datorită lipsei consensului bazat pe dovezi, momentul nașterii este discutat individual.

În cazurile de colestază a sarcinii, este necesară o cooperare strânsă între obstetricieni și gastroenterologi în vederea unui diagnostic adecvat și a unui comportament terapeutic.