Deși legătura epidemiologică dintre HDL și bolile cardiovasculare este incontestabilă, problema beneficiului clinic al manipulării HDL-colesterolului rămâne deschisă. Colesterolul HDL scăzut este o țintă terapeutică nerezolvată. Medicamentele de reglare a lipidelor pe care le avem au capacități limitate în ceea ce privește nivelul colesterolului HDL. O explozie de baze de date teoretice privind fiziologia și fiziopatologia colesterolului HDL provoacă crearea de noi abordări terapeutice.

colesterol

Autori: LG Vladimirova-Kitova, Clinica de Cardiologie, PF Nikolov, Departamentul de Fiziologie, Yu. G. Nikolova, Universitatea de Medicină - Plovdiv

Semnificația clinică a HDL-colesterolului din studii epidemiologice

Numeroase studii epidemiologice au demonstrat o corelație inversă între nivelurile plasmatice HDL și risc cardiovascular. Studiul Framingham a arătat pentru prima dată că concentrațiile scăzute de HDL-colesterol sunt predictori ai evenimentelor cardiovasculare viitoare. Pe de altă parte, demonstrează faptul că indicele de colesterol total aterogen/HDL este un predictor independent al bolilor cardiovasculare.

Studiile actuale demonstrează că pacienții cu HDL 1,68 mmol/l. O meta-analiză care a implicat patru studii bazate pe populație (FHS, 44 LRCF, 45CPPT, 46 și MRFIT47) a arătat că orice creștere a colesterolului HDL cu 1 mg/dl a dus la o reducere de 1,9 până la 2,3% a riscului cardiovascular la bărbați și 3,2% la femei. Această legătură se aplică chiar și nivelurilor scăzute de colesterol LDL. De fapt, după un studiu clinic TNT, inclusiv la pacienții cu valori LDL sub 1,8 mmol/l, s-a constatat că cei din cea mai mare chintilă de HDL-colesterol au avut un risc mai mic de evenimente cardiovasculare decât cei din cea mai mică quintilă. Importanța HDL este, de asemenea, evidențiată într-o subanaliză MIRACL care a arătat că HDL scăzut prezice riscul evenimentelor cardiovasculare recurente pe termen scurt (patru luni) după sindromul coronarian acut, în timp ce valorile ridicate ale LDL-C nu par să fie factor de prognostic. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă care a implicat patru studii clinice prospective folosind IVUS (REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID) a arătat că ambele concentrații de LDL-colesterol de 7,5% erau necesare pentru a opri progresia plăcii și pentru a se regresa.

Importanța HDL în aterotromboză

A existat o discuție de lungă durată în lipidologie despre dacă LDL-colesterolul sau HDL-colesterolul sunt probleme separate și care este o țintă mai importantă pentru intervenții, este LDL/HDL-colesterolul nostru obiectiv terapeutic? Se știe că o reducere de 1% a colesterolului LDL reduce riscul de boli coronariene cu 1%, în timp ce aceeași modificare (creștere) de 1% a colesterolului HDL reduce riscul de boli coronariene cu 3%. Din acest motiv, HDL-colesterolul este o țintă foarte atractivă. Ca urmare a numeroaselor dovezi din 2011, HDL-colesterolul este acum considerat a modifica riscul.

Majoritatea efectelor cardioprotectoare ale HDL-colesterolului sunt legate de capacitatea sa de a transporta colesterolul din vasele de sânge către ficatul, un proces cunoscut sub numele de transport invers al colesterolului. În ultimii ani, au fost descoperite alte efecte protectoare importante ale colesterolului HDL, cum ar fi: antiinflamator, imunomodulator, antioxidant, antitrombotic și efecte asupra reparării deteriorării celulelor endoteliale. Prin urmare, se presupune că modularea sa are un efect clinic asupra evenimentelor cardiovasculare și a mortalității.

Efecte anti-aterotrombotice HDL. Unul dintre cele mai ateroprotectoare mecanisme de acțiune ale HDL este absorbția colesterolului de către macrofage sub formă de celule de spumă, după care colesterolul este transportat în ficat pentru excreția în bilă sau trecerea în cascada LDL/VLDL. Acest proces se numește „transport invers al colesterolului” (RCT). Alte proprietăți importante ale HDL au efecte benefice sunt cele asociate cu stimularea celulelor progenitoare endoteliale [EPC], efecte antiinflamatoare, precum și imunomodulatoare (modularea răspunsului imun înnăscut), antitrombotice (prevenirea activării trombocitelor prin stimularea oxidului de azot [NU ] și prostaciclină (eliberarea PG12 și stimularea fibrinolizei) și efecte antioxidante (prevenirea oxidării LDL). (Badimon L . Vilahur G. LDL-colesterol versus HDL-colesterol în placa aterosclerotică: rezoluție inflamatorie versus haos trombotic, Evoluția provocărilor în promovarea sănătății cardiovasculare. Volumul 1254. 18-32)

Colesterolul HDL scăzut este o țintă terapeutică nerezolvată. Colesterolul HDL scăzut este cea mai frecventă anomalie a lipidelor la pacienții cu boli coronariene. HDL 1,0 mmol/l - cu risc crescut de boli coronariene/adulți, SM, diabet zaharat /. În prezent, în practica clinică avem oportunități limitate de creștere a colesterolului HDL - dietă, acid nicotinic, fibrați, statine. Nu există o dietă magică pentru creșterea colesterolului HDL. Cu o dietă activă, poate apărea o reducere tranzitorie a HDL, dar cu stabilizarea greutății, colesterolul HDL crește. Într-o dietă cu slăbire, colesterolul HDL crește cu 12,5%, dar rezistă particulelor LDL mici și dense.

Întrebarea este: acizii grași nesaturați, cum ar fi uleiul de măsline, pot crește colesterolul HDL. Dintre exercițiile fizice, cele mai importante sunt încărcăturile aerobe, iar principalul lucru este durata, nu activitatea. Pentru fiecare 6,5-8 km pe săptămână - colesterolul HDL crește cu 0,025 mmol/l. Creștere ușoară la nivelurile inițiale scăzute de colesterol HDL (sub 0,9 mmol/l) și creștere puternică la niveluri inițiale mai ridicate. Jumătate din succesul consumului de alcool se datorează colesterolului HDL. Consumul moderat - 30-60 grame/zi - crește colesterolul HDL cu 5-10%. Crește HDL 2 și HDL 3. HDL crescut mediază activitatea antioxidantă și transportul invers al colesterolului, reduce agregarea trombocitelor, crește fibrinoliza, îmbunătățește funcția endotelială.

Posibilitățile de creștere a colesterolului HDL cu medicamentele care reglementează lipidele pe care le avem în prezent în practica clinică sunt limitate - acid nicotinic, fibrate, acizi grași omega-3, statine.

Acidul nicotinic este cel mai puternic agent disponibil în prezent pentru creșterea nivelului HDL-C, apropiindu-se sau depășind 30%, chiar și la pacienții cu HDL-C scăzut. Reduce îndepărtarea hepatică a polipoproteinelor HDL, AI și a lipazei hepatice, ducând la niveluri mai ridicate de HDL-C total și HDL2. Problemele cu aceste preparate sunt legate de numeroasele lor efecte secundare: roșeață (frecvență> 90%), mâncărime (frecvență)

10%), acanthosis nigricans, hiperpigmentare a pielii, în principal la nivelul gâtului, pliurilor axilare și inghinale, ambliopie toxică (toxicitate în partea orbitală a nervului optic, ca urmare a afectării acuității vizuale). Cel mai advers efect secundar, hepatotoxicitatea, este asociat cu utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate de eliberare întârziată sau înlocuirea eliberării întârziate pentru forma cu eliberare imediată.

Acidul nicotinic crește nivelul HDL-colesterolului la o doză relativ mică (de exemplu, 1000 mg). Dezvoltarea formulărilor cu eliberare susținută nu a redus semnificativ efectele secundare ale grupului - eliberare întârziată, SLO-niacină, eliberare prelungită, Niaspan. Anul trecut la AHA 2011 s-a raportat: niacina cu eliberare prelungită nu reduce evenimentele clinice la pacienții cu boală coronariană stabilită la care colesterolul LDL este controlat optim cu terapia cu statine.

În niacina cu eliberare prelungită AIM-HIGH adăugată la tratamentul intensiv cu simvastatină, se presupune dacă această combinație poate reduce riscul în comparație cu tratamentul cu statină în monoterapie. Pacienții cu boli coronariene și LDL mai mici de 1,8 mmol/l nu au beneficiat de beneficii clinice suplimentare de la adăugarea de niacină la statină în timpul urmăririi de 36 de luni, în ciuda îmbunătățirilor semnificative ale colesterolului HDL și ale trigliceridelor. Având în vedere ineficiența arătată în acest studiu, apariția frecventă a înroșirii feței, niacina pe care unii pacienți o consideră intolerabilă și problema nerezolvată a unui risc crescut de accident vascular cerebral ischemic, cu greu se poate justifica costul continuu de aproape 800 de milioane de dolari pe an. Statele Unite pentru niacină cu eliberare prelungită. În această etapă, se sugerează că niacina poate fi rezervată pacienților cu intoleranță la statine.

Efectele fibratelor asupra colesterolului HDL depind de nivelul trigliceridelor. Aceasta este din trei motive principale:

În primul rând, reducerea lipoproteinelor bogate în trigliceride va duce la o scădere a metabolismului lipidic neutru al proteinei colesterol ester transferază (CETP) între lipoproteinele bogate în trigliceride și HDL. Acest lucru va avea ca rezultat o îmbogățire mai mică a HDL cu trigliceride, precum și o capacitate mai mică a lipazei hepatice de a remodela particulele la o dimensiune mai mică.

În al doilea rând, lipoliza indusă de LPL indusă de fibrat a lipoproteinelor bogate în trigliceride asigură particulele constitutive ale stratului de suprafață, ceea ce facilitează maturarea HDL.

În al treilea rând, creșterea producției hepatice de apoA-I contribuie, de asemenea, la creșterea precursorilor HDL. Au fost raportate cazuri rare de reduceri severe, paradoxale, ale HDL-colesterolului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Acest efect a fost reversibil după îndepărtarea fibrei din terapie. Mecanismul acestei interacțiuni rare este necunoscut.

Acizii grași omega-3 au un efect mic asupra lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-colesterol) asociate cu creșterea lor. Într-o meta-analiză, concentrația HDL-colesterol a crescut cu 3-5%, ca și în normolipidemic (p 5,7 mmol/l), 4,0 grame de omega-3 MK duc la o creștere de 9% a HDL-colesterolului.

Statinele au un efect clinic semnificativ, în ciuda unei creșteri modeste a colesterolului HDL. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) cresc nivelul HDL-colesterolului cu o medie de aproximativ 5% până la 10%, dar studiile clinice au arătat că au un impact mai mare asupra riscului bolilor coronariene. În fiecare dintre aceste studii clinice randomizate, pacienții cu HDL-colesterol scăzut care au primit statine au avut rate cardiovasculare de evenimente comparabile cu cele ale placebo cu niveluri mai ridicate de HDL-C. Statinele nu cresc colesterolul HDL prin reducerea lipoproteinelor aterogene bogate în trigliceride. Activitatea proteinelor de transfer a esterului de colesterol este ulterior modulată. La doze mari, s-a observat un efect advers asupra colesterolului HDL numai cu Atorvastatin. În contextul țintelor moderne - principalele obiective în terapia cu statine sunt reducerea maximă a colesterolului LDL, creșterea optimă a HDL-C cu o doză mică de statină puternică.

Cu toate acestea, înțelegerea bazei biologice a metabolismului HDL permite dezvoltarea de noi potențiale ținte terapeutice care ar duce la o creștere a HDL, așa cum se arată în figura de mai sus. Dacă unele dintre aceste opțiuni terapeutice vor fi realizate în practică este incert. De fapt, există dovezi din ce în ce mai mari că o creștere crescută a colesterolului HDL nu duce la efecte pozitive. Deși până de curând a fost acceptată „cu cât este mai mare cu atât mai bine”, datele din studii recente nu confirmă această afirmație. În acest caz, se ia în considerare studiul cu torcetrapib, un inhibitor al transferului esterului de colesterol, care a arătat în ILUMINATE că creșteri semnificative ale.

Roche a anunțat la 7 mai 2012 că, după discutarea rezultatelor celei de-a doua analize intermediare a dalcetrapib dal-OUTCOMES Faza III a datelor independente și monitorizarea siguranței (DSMB), a recomandat întreruperea studiului din cauza lipsei eficacității clinice. Într-o publicație recentă a inhibiției CETP ca strategie de reducere a riscului cardiovascular, prof. Barter discută unele controverse cu privire la utilizarea inhibitorilor CETP.

  1. Inhibitorii CETP pot fi mai degrabă pro-aterogeni decât anti-aterogeni. Pentru a răspunde la această întrebare, rezultatele cercetărilor actuale trebuie să aștepte.
  2. Controversa se referă la efectul suprimării CETP a funcției HDL. Se susține, dar nu este susținut, de dovezi că inhibarea CETP generează particule HDL problematice. Cu toate acestea, această opinie nu este în concordanță cu observația că HDL-urile izolate de la pacienții tratați cu anacetrapib au, dacă nu altceva, o capacitate îmbunătățită de a promova efluxul de colesterol din macrofage.
  3. Dalcetrapib și anacetrapib pot inhiba CETP prin diferite mecanisme.

Astfel, în această etapă, modularea colesterolului HDL a rămas o țintă terapeutică incertă. Deoarece creșterea Apo-A1 și a pre-beta HDL are dovezile cele mai convingătoare ca potențial antiaterogen în prezent, se poate sugera că cercetarea poate continua spre creșterea nivelurilor de Apo-A1 prin noi linii terapeutice. Inhibarea sau modularea CETP este unul dintre experimentele majore în curs de desfășurare în medicină.

Tratamentul colesterolului HDL scăzut izolat

Tratamentul HDL-C scăzut izolat rămâne o provocare severă, deoarece sindroamele asociate cu HDL-C scăzut (care sunt genetice sau rezultatul interacțiunilor genă-mediu) sunt eterogene în ceea ce privește riscul bolilor coronariene datorită eficacității transportului invers al colesterolului. nu neapărat se corelează cu nivelurile HDL-C. Prin urmare, până când nu s-au dezvoltat markeri biochimici mai sensibili ai transportului invers al colesterolului, terapiile pentru creșterea nivelului scăzut al HDL-C ar trebui determinate individual. În această etapă, până la descoperirea unei terapii mai adecvate, se recomandă următoarele:

  1. Măsuri non-drog.
  2. Statinele rămân medicamentul ales în tratamentul HDL-C scăzut la pacienții cu boli vasculare datorită beneficiilor clinice.
  3. Cu toate acestea, fibratele, niacina și preparatele omega-3 pot fi utilizate ca adjuvanți, mai ales dacă nivelurile de trigliceride rămân ridicate.
  4. Decizia de a trata HDL-C scăzut izolat la pacienții asimptomatici sau echivalenții riscului de boală coronariană depinde de alți factori, inclusiv fumatul și antecedente de hipertensiune arterială. Un istoric familial puternic de boală coronariană prematură (adică, apărut înainte de vârsta de 50 de ani la ruda de gradul I) este un factor de risc important care este luat în considerare la identificarea pacienților cu niveluri scăzute de HDL-C, care prezintă un risc crescut de IBS și care pot fi, de asemenea, candidați la terapia medicamentoasă.