optică

Indice articol

M. Klisurski 1, S. Cherninkova 2, V. Mihailov 3, M. Daskalov 1

1 UMHAT „Regina Joanna” - ISUL, Clinica de boli nervoase - Sofia,
2 Spitalul Universitar „Alexandrovska”, Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicină - Sofia,
3 MBALSP „N. I. Prirogov ”, Clinica de neurochirurgie - Sofia

Cuvinte cheie: anticorpi aquaporin-4, boala Devic, scleroză multiplă, neuromielită optică, neurită optică.

Neuromielita optică optică (ONM), denumită până de curând boala sau sindromul Devic, este o boală rară inflamatorie, demielinizantă, autoimună, a SNC mediată de celulele B [9-11, 30, 31, 33, 35]. Se caracterizează prin leziuni recurente severe la nervul optic, măduva spinării și într-o măsură mult mai mică la substanța albă a creierului. Această boală diferă de scleroza multiplă (SM) prin etiologie și patogenie, severitate clinică și abordare terapeutică [1, 2, 9, 11, 14, 25, 31]. A fost identificat un marker biologic specific - imunoglobuline patogene, anticorpi IgG (NMO-IgG) - diagnosticul serologic este cert în prezent la 78% dintre pacienți și poate fi exclus cu o sensibilitate a testului peste 90% [13, 14, 18]. Acești anticorpi vizează canalele apoase de aquaporin-4 (AQP-4), care sunt exprimate în SNC [18, 20, 26, 28], mușchiul scheletic, rinichi, urechea internă și mucoasa gastrică. În peste 80% din cazuri, ONM are un curs recidivant-remisiv, similar cu SM [6, 31].

Din 2006, au existat criterii revizuite pentru ONM, după cele propuse inițial în 1999 [31, 32, 35] (Tabelul 1). În prezent există organizații naționale pentru diagnosticarea, tratamentul și înregistrarea cazurilor de ONM (de exemplu, Grupul de studiu NEMOS, Germania; www.nemos-net.de; sau site-ul web al ONG-ului britanic www.nmouk.nhs.uk). Tratamentul ONM, care schimbă cursul bolii, se bazează pe rezultatele observațiilor retrospective și opiniile consensuale [4, 6, 7, 12, 25]. Convulsiile în ONM sunt severe și adesea duc la deficiență permanentă dacă nu sunt tratate adecvat [6, 9, 25, 29]. Majoritatea pacienților pot fi în remisie prin terapie imunosupresivă adecvată pe termen lung [6, 9, 12, 25, 27, 26, 29, 34]. Cele mai adecvate scheme terapeutice pentru pacienții cu ONM fac obiectul unor dovezi clinice viitoare.

Scopul acestui articol este de a prezenta propriile date clinice, de neuroimagistică, serologice și de lichid cefalorahidian la pacienții cu un diagnostic clar și probabil de ONM și de a discuta particularitățile diagnosticului și tratamentului acestora.

Contingent și metode

Nouă 9 pacienți (8 femei și 1 bărbat cu o vârstă medie de 38,0 + 12,7 ani) au fost examinați și tratați la Clinica de Boli Nervoase de la Spitalul Universitar „Regina Joanna - ISUL” Sofia. Diagnosticul a fost confirmat pe baza criteriilor revizuite ale Wingerchuk pentru 2006 pentru ONM [37]. Pacienții au fost examinați clinic (neurostatus și deficit de EDSS), de laborator (PKK, biochimie, electroliți, coagulare, CRP), lichid cefalorahidian (examen general și oligoclonalitate) și neuroinfecții (HIV, lues, neuroborrelioză, VHS, VZV). RMN-ul creierului și măduvei spinării cervicale a fost efectuat pe diferite dispozitive, cu intensitatea câmpului magnetic de 1,5 T, în diferite protocoale. Criteriile de diagnostic, clinice și imagistice pentru ONM în diferitele crize au fost evaluate retrospectiv. Anticorpi împotriva AQP-4 în ser și lichid cefalorahidian la 8 dintre pacienți au fost trimiși pentru testare la Laboratorul de Neuroimunologie de la Universitatea din Heidelberg, Germania. A fost utilizată metoda de testare bazată pe celule (huAQP4-transf. HEK293-Zellen) [14-16]. La un pacient, prezența anticorpilor serici AQP-4 a fost detectată în Spania.

Rezultate

Subiecții au fost împărțiți în două grupuri: (primul) 6 pacienți (dintre care 1 bărbat) cu diagnostic definit (DM) și seropozitiv și (al doilea) 3 pacienți cu un diagnostic probabil (VD) cu status seronegativ (doi dintre ei au avut un diagnostic de SM și un proces de demielinizare idiopatică cu localizare a tulpinii, care nu îndeplinește criteriile pentru SM sau ONM (Tabelul 2).

Primul episod clinic din grupul DM a început cu OH (sau nevrită retrobulbară) în 3 din 6 cazuri (50%), OH unilateral în 2, bilateral în 1. Mielita a apărut în 3 din 6 (50%), OH și M concomitente sunt prezente în 2 (33,3%). În grupul cu VD, 2 pacienți au OH unilateral și un OH bilateral ca simptome de debut. Toți pacienții au avut o evoluție recurentă a bolii. La o urmărire medie de 6,7 ani (interval 1-14), pacienții cu diabet au avut în medie 5 + 3 recidive și o rată medie anuală de convulsii de 1,0 + 0,6 (interval 0,4-2,0). Intervalul mediu între prima și a doua crize la pacienții seropozitivi cu ONM a fost de 22,6 + 18,7 luni (interval 1-52). În 5 din 6 cazuri (83%) al doilea atac a avut loc în decurs de 2 ani, iar la 1 pacient (17%) până în al 5-lea an. Incapacitatea medie în conformitate cu EDSS la ultimul atac al pacienților cu diabet este de 4,8 + 1,6 față de 3,3 + 1,0 pentru al doilea grup. Deficitul rezidual EDSS a crescut progresiv după fiecare nou atac din primul grup.

Probele de ser pentru prezența anticorpilor AQP-4 la un total de 4 din cei 9 pacienți (44,6%) au fost raportate calitativ ca pozitive, cu o sensibilitate de 78% și o specificitate de 100% [15]. Unul dintre pacienții cu diabet nu a fost testat serologic din cauza incapacității de a trimite o probă. La un alt pacient, anticorpii serici AQP-4 au fost detectați într-un laborator din Spania (specificitatea și sensibilitatea nu au putut fi raportate). Sere paralele și probe de lichid cefalorahidian au fost testate la 2 din 9 pacienți (22%), iar anticorpii AQP-4 IgG au fost, de asemenea, detectați în lichidul cefalorahidian la un pacient cu diabet. Toți pacienții cu VD au avut probe de ser negative pentru anticorpi AQP-4 și un test negativ de lichid cefalorahidian într-un studiu.

Un studiu standard de lichid cefalorahidian a fost efectuat la 7 din 9 pacienți (71,4%, 5 pacienți cu diabet și 2 cu diabet). Cele mai frecvente constatări au fost pleocitoza ușoară, sub 50.106/l limfocite (3 din primul grup) și moderate peste 100.106/l limfocite (1 din primul grup). Nu s-au găsit date despre oligoclonalitate (0/5), iar proteina totală crescută sub 0,6 g/l a fost prezentă la 3 din 5 subiecți din primul grup.

Rezultate tipice RMN pentru ONM au fost găsite la toți pacienții cu diabet, cu excepția unuia care nu are o examinare RMN a măduvei spinării. O leziune demielinizantă longitudinală în mielonul cervical localizat pe trei sau mai multe segmente a fost găsită la 5 din 6 pacienți (83%) cu diabet (Figura 1) și numai la 1 cu VD (33%). Leziunea RMN mare atipică în trunchiul cerebral a fost găsită la 1 pacient din al doilea grup, la limita pons - medulla oblongata. Datele privind mielita toracică au fost găsite în 4 din 6 (75%) din primul grup și în 1 din al doilea. RMN normal sau leziuni demielinizante mici nespecifice în creier (periventriculare sau în trunchi și cerebel) au fost găsite la toți pacienții cu diabet și la 2 cu VD.

figura 1. O leziune longitudinală caracteristică T2-hiperintensă în mielonul cervical la un pacient în vârstă de 27 de ani cu ONM localizat de la segmentul C1 la C8 (A). Leziuni individuale T2-hiperintinse la un pacient cu SM clinic certă, localizate la nivelul segmentelor C1, C2-3 și C5-6 (B).

Bolile sistemice însoțitoare și rezultatele patologice de laborator au fost înregistrate la 4 din 6 pacienți din primul grup și la 1 din al doilea (33%): rinită alergică, neuroveită, febră, bronhopneumonie sau boli infecțioase cu până la 4 săptămâni înainte de debutul ONM, prezența anticorpilor ANA și APL (1/6), tiroidită autoimună (0%), anticorpi HCV pozitivi (0%), epilepsie (0%), miastenie gravis (0%) etc.

Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi intravenoși (cel mai frecvent 6-metilprednisolon la doze de 250-1000 mg) în timpul convulsiilor. Tratamentul imunosupresor suplimentar cu azatioprină a fost administrat la 2 pacienți din primul grup (după cel de-al 8-lea și respectiv al 4-lea atac) și la 1 pacient (după al doilea atac) din al doilea grup. Niciunul dintre pacienți nu a primit imunomodulatori. Imunoglobulinele (IgG, imunovenina) au fost administrate periodic la 1 pacient după cel de-al 4-lea atac, la o doză de 0,2 g/kg pe lună, timp de 3 ani, cu stabilizarea stării, cu deficite reziduale vizuale și spinale persistente. La acest pacient, o singură plasmafereză a fost efectuată în al zecelea an al bolii, după identificarea anticorpilor AQP-4. Unul dintre pacienți a suferit un șunt ventricular din cauza datelor RMN pentru creșterea presiunii intracraniene.

A murit un singur pacient seropozitiv cu ONM din toți cei descriși (1/6, 16,6%). Cauzele imediate ale decesului la acest pacient au fost status epilepticus, hiponatremie, pneumonie și edem cerebral.

Discuţie

ONM este o boală demielinizantă specifică a SNC care apare cu afectarea severă a nervilor optici și a mielonului. Această boală este uneori dificil de distins de SM, mai ales în stadiile incipiente sau în primul atac. NMO este de obicei caracterizată printr-un curs paroxistic. Odată cu apariția simultană a OH și M, boala poate fi cu greu diferențiată de encefalomielita acută diseminată. Aproximativ 30% dintre pacienții cu ONM mor în primii 5 ani, 50% din rest au o deficiență vizuală severă și nu se pot mișca independent [7, 12, 27, 29-31]. Progresia clinică a acestei boli mediate de celulele B se datorează deteriorării asociate cu infiltrarea macrofagelor, granulocitelor și eozinofilelor, depunerii IgM și complementului [14, 20]. Demielinizarea și cavitația nervilor optici și a mielonului, necroza substanței gri și albă, hialinizarea și fibroza vasculară, necroza astrocitară se numără printre cele mai importante aspecte în patogeneza ONM [33, 35].

Spectrul bolilor cu anticorpi AQP-4 în ser, pe lângă ONM clasic, include forme parțiale de neuromielită - OH izolată recurentă, mielită transversă acută, mielită recurentă, OH bilaterală, ONM cu leziune stem (regiunea ADEM/AQP4), pedi ONM trunchiului cerebral (în leziuni hipotalamice sau periaqueductale, sughițuri maligne sau vărsături), anticorpi miastenia gravis AQP-4, ONM asociate cu boli sistemice (lupus sistemic, sindrom Sjögren) sau MS opticospinală asiatică [3] [3.

Primul nostru studiu pilot pentru Bulgaria prezintă un grup mic de pacienți cu ONM care au caracteristici similare cu descrierile clasice [3, 7, 9, 11, 30, 35]. Afectează în principal femeile în deceniul 3, iar vârsta medie la debutul ONM este de 26,7 + 10 ani (doar un pacient avea 47 de ani). Potrivit altor autori, debutul ONM este de obicei de aproximativ 40 de ani [4, 10, 29, 34, 35]. Diagnosticul ONM îndeplinește criteriile revizuite actuale la toți pacienții din primul grup. Doar un pacient din acest grup nu a avut un test serologic pentru anticorpii AQP-4, dar RMN-ul ei cu leziuni cervicale tipice și prezentarea clinică cu nevrită optică, iar alte două episoade ulterioare de mielită au îndeplinit celelalte criterii ale Wangerchuk, 2006. Datorită mielită transversă severă în intumescența colului uterin, au fost observate clinic spasme dureroase tonice la acest pacient, așa cum este descris în unele cazuri cu ONM [17, 24, 27]. Aceste simptome debilitante la pacientul nostru trec în câteva săptămâni după terapia cu puls cu corticosteroizi și administrarea simptomatică de tizanidină și gabapentină în doze mari. Unul dintre pacienți a avut două crize de sughiț malign și vărsături (la vârsta de 2 și 7 ani), care este un sindrom specific descris în literatura ONM [10, 25-27, 31].

Examinarea creierului și a mielonului prin RMN în 85-100% din cazurile noastre confirmă rezultatele altor autori privind prezența leziunilor suprentoriale ușor nespecifice și a unei leziuni longitudinale și central situate în mielon, pe 3 segmente [5, 10, 27, 35]. La 2 pacienți din primul grup (33,3%) măduva spinării a fost afectată în două sau mai multe locuri. Este posibil ca mielona să fie intactă într-o proporție mică de pacienți cu ONM [8, 11, 19], așa cum am constatat la 2 pacienți din al doilea grup. Leziunile cerebrale în ONM pot fi specifice sau nespecifice [3, 5, 16, 19, 24, 26]. Se estimează că într-o scanare RMN, 10% dintre pacienții cu ONM îndeplinesc criteriile Barkhof pentru SM. Până de curând, nu numai pentru țara noastră, ci și în întreaga lume, mulți pacienți cu ONM au fost diagnosticați ca o variantă a SM [2, 9, 10, 12, 18, 21, 24, 30]. Cele mai frecvente leziuni cerebrale în ONM se află în zone cu expresie ridicată a canalelor de aquaporină în SNC [26]: hipotalamus, diencefal, în jurul celui de-al patrulea ventricul, corp calos (cu implicare liniară), dar uneori leziunile sunt imense. "Leziunea tumefactivă ") [19].

Nu au fost detectați anticorpi serici AQP-4 la cei trei pacienți cu VD ONM (posibilitatea unui rezultat fals negativ sub 2%), deși boala a început cu nevrită optică (bilaterală la un pacient). Doar unul dintre ei are implicarea mielonului în trei segmente (T6-T9), în timp ce celelalte două nu au criteriul diagnostic - leziunea longitudinală în mielon. La unul dintre acești pacienți au fost observate simptome tipice ale tulpinii (cu discordinare severă, sindrom senzorial cvadripiramidal și alternativ). Ea a dezvoltat o leziune demielinizantă paramediană în zona pons și medulla oblongata, la un an după nevrita bilaterală retrobulbară, cu ambliopie reziduală. Implicarea izolată a trunchiului cerebral mai degrabă decât a mielonului cervical în ONM este o prezentare rară, dar posibilă [8, 12, 27, 29, 33, 35]. Acesta a fost motivul examinării probelor de ser și lichid cefalorahidian pentru prezența anticorpilor AQP-4.

Modificările lichidului cefalorahidian [6, 11, 22, 23] prezintă de obicei pleocitoză peste 50.106/l la 13–35% dintre pacienți (doar 3 dintre pacienții noștri) și, în unele cazuri, până la 1000.106/l (1 din pacienții noștri ) [22, 30, 35]. Valori crescute ale proteinelor totale au fost găsite în două dintre cazurile noastre. Oligoclonalitatea în ONM a fost descrisă între 1% și 37% [7, 22, 23]. Acest lucru lipsește la pacienții noștri. Atunci când se diagnostichează oligoclonalitate și 1-2 leziuni RMN nespecifice ale creierului, diagnosticul ONM nu poate fi exclus, dar este necesară urmărirea clinică și RMN. În caz contrar, diagnosticul de SM este mai probabil.

În comparație cu SM, frecvența medie a convulsiilor este mai mare la pacienții cu ONM (1,3 vs. 0,6) [34], așa cum am observat. Frecvența celei de-a doua recidive în primii doi ani (82% în ONM versus 62% în SM) [34]. Timpul mediu pentru atingerea EDSS 3.0 și 6.0 a fost, de asemenea, mai scurt în ONM (0,5 și, respectiv, 7 ani) decât în ​​SM. Pentru a identifica factorii de risc care prezic evoluția și supraviețuirea ONM, Wingerchuk și Weinshenker [2003] au demonstrat că prognosticul este mai bun la pacienții cu debut de ONM în urmă cu 40 de ani, cu un deficit mai ușor după M, precum și cu un interval mai lung între primul și al doilea atac și la cei cu o rată redusă de recurență.

Se crede că moartea apare doar în ONM recurente și este asociată cu prezența bolii autoimune, cu gradul de recuperare motorie după M și cu numărul de exacerbări în primii doi ani de debut [4, 34]. Doar unul dintre pacienții noștri cu ONM seropozitiv a murit (1/6, 16,6%) după o evoluție de zece ani a bolii (în mai mult de 12 recăderi, câțiva ani de stabilizare de la administrarea intermitentă de imunovenină). Cu șase luni mai devreme, a fost supus unei proceduri de schimb de plasmă și, până la ultima spitalizare, luase azatioprină și doze mici de prednisolon.

Este important de reținut că niciunul dintre pacienții noștri nu a fost tratat cu imunosupresie orală pe termen lung sau cu plasmafereză intermitentă până când au fost detectați anticorpi AQP-4.

Întârzierea medie de la primul atac la diagnosticul corect al ONM la cei 6 pacienți din primul grup este de 4,0 + 3,8 ani. Datorită istoriei lungi a bolii și a recidivelor multiple la doi dintre pacienți, această întârziere este de până la 8-9 ani. Alte diagnostice care au fost descrise de-a lungul anilor la pacienții noștri (înainte de a lua în cele din urmă ONM) au fost: OH, nevrită retrobulbară, nevrită recurentă și M, M transversală, recidivant-remisivă, cronic progresivă și în cea mai mare parte formă spinală de SM, mielopatie cervicală, intramedulară tumoră, syrigomielia, hidrocefalie normotensivă, encefalomielo-poliradiculoneurită, vertij de origine centrală, sindrom izolat clinic, proces demielinizator cronic, sindrom antifosfolipidic, sindrom de traumă Devic. 3 (50%) din cei 6 pacienți cu anumite ONM au fost diagnosticați anterior cu SM.

Unele motive pentru diagnosticarea tardivă a ONM în contingentul nostru sunt: ​​lipsa articolelor de revizuire a bolii în limba bulgară (2), ignorarea criteriilor Wingerchuk înainte de 2006, incapacitatea de a testa anticorpi specifici, creierul RMN numai la unii pacienți cu OH, dar nu simultan cu mielonul, acceptarea recidivelor bolii ca recidive ale SM, răspunsul simptomelor la unii pacienți pe termen scurt după administrarea CS și/sau lipsa urmăririi sistematice a pacienților de către un specialist.

În concluzie, pacienții cu anticorpi AQP-4 dovediți îndeplinesc toate criteriile actuale pentru ONM. Comparația datelor dintre cele două grupuri este relativă, datorită numărului mic de subiecți, dar a fost necesar să se testeze criteriile. Cunoașterea strictă și aplicarea criteriilor internaționale sunt de cea mai mare importanță clinică pentru diagnosticul ONM. Această unitate de boală unică trebuie distinsă timpuriu de SM și alte boli demielinizante. Ar trebui căutat întotdeauna la pacienții cu OH și M recurente atunci când RMN-ul creierului este normal și nu există fracțiuni oligoclonale în lichidul cefalorahidian. Este necesar să se acumuleze informații despre mai mulți pacienți și să se creeze un registru pentru ONM în Bulgaria.