Elena Lazarova, Clinica pentru copii, Clinica orașului Acibadem, Spitalul Tokuda

asociată

Corespondență: Dr. Elena Lazarova, Clinica pentru copii, AcibademCity Clinic, Tokuda Hospital, 51 V N. Vaptsarov Blvd., e-mail: [email protected]

Deși utilizarea antibioticelor (AB) în asistența medicală primară variază considerabil în Europa, acestea sunt prescrise prea des în multe țări. Cele mai mari rate de utilizare se înregistrează în Franța (32,2 doze zilnice fixe [DDD] la 1000 de locuitori pe zi) și cele mai mici în Olanda (10,0 DDD la 1000 de locuitori pe zi). Copiii sunt principalii utilizatori de AB cu o frecvență de administrare de 3 ori mai mare decât la pacienții adulți. AB cu spectru larg - o combinație de amoxicilină/acid clavulanic, macrolide mai noi și chinolone - sunt din ce în ce mai utilizate în practica clinică, iar utilizarea penicilinelor și cefalosporinelor cu spectru îngust mai vechi este în scădere. .

În general, toate AB au capacitatea de a provoca manifestări asemănătoare diareei. Potrivit OMS, vorbim despre diaree la copii, cu o creștere a numărului de mișcări intestinale> 3 în 24 de ore, o schimbare a consistenței scaunului (moale sau apoasă), cantitatea de scaun> 10 ml/kg corp greutate. pentru sugari și> 200 g/zi pentru copiii mai mari.

Un efect secundar frecvent asociat cu terapia cu antibiotice este diareea asociată cu antibiotice (AAD), definită ca diaree altfel inexplicabilă care apare la 2 ore după începerea tratamentului cu antibiotice, dar care poate apărea timp de până la 2 luni după întrerupere. Alte cauze ale diareei, cum ar fi s-au demonstrat gastroenterite virale, infecții bacteriene, laxative sau diaree de altă origine 2 .

Frecvență

Diareea asociată cu antibiotice (ADA) a fost mult mai bine studiată la pacienții adulți, iar incidența acesteia a crescut de-a lungul anilor. În 2013, în Statele Unite au fost raportate 453.000 de cazuri, 29.300 de decese și costuri crescute de îngrijire a sănătății de la 3.427 dolari la 9.960 dolari per pacient. Nu există date privind severitatea și costul AAD la populația pediatrică, dar este asociat cu spitalizări mai lungi, costuri crescute ale asistenței medicale, risc de mortalitate și achiziționarea altor infecții nosocomiale.

La copii, AAD se observă între 4,3% -80%, în medie 22% la copiii cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani. Aceste variații de frecvență sunt determinate de mai mulți factori: vârsta, tipul de AB administrat. De la naștere până la 6 luni, sugarii sunt protejați de anticorpi transmiși prin laptele matern și efectul său bifidogen, care determină o microbiotă intestinală normală 3. Într-un studiu efectuat în Thailanda, 6,2% din 225 de copii au avut AAD când au fost tratați cu amoxicilină în asociere cu cloxacilină (cel mai frecvent prescris AB). A existat o tendință pentru o incidență mai mare a DAA la grupul de pacienți tratați cu amoxicilină/acid clavulanic (16,7%) comparativ cu amoxicilină (6,9%) și eritromicină (11,1%), deși nu a fost semnificativă statistic. Studiul nu a arătat o relație între vârstă sau doza mare de AB utilizată. Calea de administrare a AB (oral sau parenteral) nu afectează frecvența ADP 4. Într-un studiu efectuat pe 650 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 15,4 ani tratați în practici pediatrice ambulatorii cu AB orală pentru diferite tipuri de infecții și urmat timp de 11 luni, incidența ADP a fost semnificativ mai mare în grupul de 2 ani (61 copii din 336-18%) decât la cei de peste 2 ani (10 din 314 - 3%; P 4.5 .

Etiologie și patogenie a diareei asociate cu antibiotice

Sistemul digestiv este un ecosistem microbian complex și dinamic. Utilizarea metodelor moderne în biologia moleculară a contribuit la o mai bună înțelegere a diversității microbiotei intestinale, care include sute de specii diferite care formează o biomasă complexă și foarte interactivă (microbiom intestinal) de cel puțin 1014 bacterii din tractul gastrointestinal uman ( Fig. 1) 6 .

În primele câteva ore de la naștere, are loc procesul de colonizare intestinală, influențat de diverși factori - vârsta gestațională, modul de naștere, dieta și factorii genetici. Este întârziat semnificativ la copiii născuți cu greutate mică la naștere și prin mecanism chirurgical și mai ales după utilizarea AB. La sfârșitul primei săptămâni, la copiii născuți per vias naturalis și hrăniți în mod natural, bifidobacteriile predomină în fecale, iar la Bacteroides hrănit artificial, E.coli. Flora intestinală infantilă atinge tipul de vârstă cu vârsta de 2 ani, îndeplinind o serie de funcții - trofice, bariere, metabolice și imunologice, precum și participând activ la menținerea homeostaziei energetice.

Patogeneza AAD nu a fost stabilită cu precizie. Sunt sugerate multe mecanisme. Este clar că microbiota intestinală perturbată este esențială - modificările microorganismelor din colon reduc metabolismul acizilor grași cu lanț scurt cu modificări ale pH-ului conținutului intestinal și efect osmotic ulterior. Întreruperea metabolismului glucidic ca o consecință a alterării microbiotei intestinale poate provoca diaree similară cu fiziopatologia intoleranței la lactoză. AB care perturbă mai grav flora anaerobă sunt expuse riscului de ADS 7 sever. Unele AB pot afecta și motilitatea tractului intestinal - eritromicina accelerează golirea gastrică, amoxicilina/acidul clavulanic stimulează motilitatea intestinului subțire 4 .

Deși etiologia AAD este diferită și nu au fost identificați toți agenții patogeni, aproape o treime din cazurile de AAD se datorează C. difficile (22% -30%), virușilor (25%), C. perfringens (3% -21% ).), Staphylococcus aureus (1% -28%) și mai rar Klebsiella oxytoca (2% -3%) 3 .

Tablou clinic al diareei asociate antibioticelor

Durata medie a DAA este de 2-6 zile, de obicei în timp ce copiii urmează terapie cu antibiotice (85% -92% din cazuri). Doar 8% -15% raportează ADS cu debut întârziat. Severitatea AAD pediatrică variază de la diaree ușoară, autolimitată la diaree moderată. Într-un studiu efectuat pe 250 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 12 ani, cu o clinică de diaree (absența în 82% a C. difficile), 16% au raportat diaree severă, 36% dintre copii au avut dureri abdominale și 11% au raportat vărsături. În simptome de diaree severă (> 10 mișcări intestinale/zi) ADP poate duce la tulburări electrolitice severe și la deshidratare. .

Diareea asociată cu Clostridium difficile (CD)

În 20-30% din cazuri, ADR este cauzată de Clostridium difficile. C difficile (CD) este o bacterie gastrointestinală anaerobă, care formează spori, Gram-pozitivă, care produce toxine, izolată inițial din fecalele nou-născuților sănătoși în 1935. Este responsabil pentru o gamă largă de boli la copii, variind de la diareea secretorie autolimitată la condiții care pun viața în pericol, cum ar fi colita pseudomembranoasă, megacolonul toxic, perforația intestinală și șocul septic.

Purtătorul asimptomatic și colonizarea ridicată cu CD la nou-născuți și sugari, variind de la 2,5% -90%, sunt încă complet inexplicabile. Acest fapt se poate datora lipsei receptorilor de toxină CD în colonul neonatal. Unii factori, precum greutatea redusă la naștere, șederea prelungită în unitățile de terapie intensivă, tratamentul cu AB, hrănirea artificială contribuie la acest procent ridicat de colonizare cu bacterii clostridiale (Tabelul 2) 3.8 .

Utilizarea AB este un stimul important pentru dezvoltarea infecției cu CD. Riscul crescut se datorează de obicei modificărilor microbiotei intestinale care permit CD-ului să se înmulțească. Se transmite pe cale fecală-orală. Incidența diareei asociate cu CD a variat de la 0-8%, în medie 4% din analiza a 6 studii clinice. În populația indiană de copii, incidența este de 3,6%. În Brazilia, din 30 de pacienți internați și 51 ambulatori, diareea asociată cu Clostridium difficile a fost găsită la 2 copii (6,6%) și, respectiv, 6 pacienți ambulanți (11,7%). Vârful bolii este de 1-5 ani.

Toate AB pot induce o infecție clostridială, dar unele mai des decât altele:

Patogenie

Tablou clinic

Prezentarea clinică a infecției cu CD la copii diferă semnificativ de pacienții adulți. Simptomele variază de la ușoară până la moderată diaree apoasă sau sângeroasă, febră, pierderea poftei de mâncare, dureri abdominale, scădere în greutate până la megacolon toxic, care este cea mai frecventă cauză de deces. Cu toate acestea, aceste simptome nu sunt nici mai frecvente și nici specifice copiilor cu diabet zaharat comparativ cu diareea altor etiologii (8,9). Perioada de incubație conform datelor din literatură este de 2-9 zile.

Dintre 200 de copii canadieni cu infecție clostridială, 79% au avut diaree apoasă și 12,5% diaree sângeroasă, iar la 45 de copii din India s-a raportat febră - 84%, diaree moderată (7-10 mișcări intestinale/zi) - 60%, abdominală durere (40%) și diaree sângeroasă (24%) (8) .

· Formele severe (fulminante) de infecție cu CD care duc la megacolon toxic, colita pseudomembranoasă fatală sunt rare la copii. În studiile pilot individuale din Statele Unite, doar 8% din cazuri în diferite grupe de vârstă au prezentat forme severe ale bolii. Parametri clinici și de laborator cunoscuți care definesc boala ca fiind severă la pacienții adulți (leucocite> 15 103/ml sau 8: 12-14 .

Prevenirea diareei asociate cu antibiotice și Cl. infecție difficile

Limitarea utilizării AB, acolo unde este posibil, și în special cu spectru larg, este o măsură cheie în prevenirea diareei. Respectarea normelor și regulilor igienice de către pacienți, rudele acestora și personalul medical nu trebuie neglijată. Utilizarea echipamentului de protecție de unică folosință - mănuși, șorțuri, dezinfectarea termometrelor, echipament medical și igienă în camerele spitalului. În prezența unei infecții clostridiale, o igienă bună a mâinilor este spălarea cu apă și săpun, deoarece dezinfectanții pe bază de alcool nu distrug sporii 15 .

Probiotice

În ultimii ani, au fost publicate dovezi științifice incontestabile cu privire la beneficiile probioticelor (PB). În 2014, experții Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice (ISAPP) au completat și extins definiția OMS a PD. Ei le-au definit ca „microorganisme vii care, atunci când sunt aplicate în cantități adecvate, au beneficii pentru sănătatea umană” 16,17. Având în vedere că AB modifică echilibrul biologic al microbiotei intestinale și poate duce la creșterea bacteriilor patogene precum C. difficile, administrarea de PB este o modalitate atractivă de a modula flora intestinală și de a preveni aceste afecțiuni. Pe baza unei meta-analize a unui număr de studii clinice randomizate (Tabelul 3), beneficiile utilizării anumitor tulpini probiotice pentru prevenirea AAD și a infecției clostridiale la copiii cu vârste cuprinse între 18 și 23 de ani sunt dovedite. .

Într-un studiu pe 1246 de copii, rezultatele au arătat o reducere de 52% a riscului de ADS atunci când se utilizează PD, indiferent de tulpina și tipul de AB administrat 18. În analiza sumară a 23 de studii pediatrice cu 3938 de copii, autorii au raportat o incidență a ADP la 8% în grupul cu PD, comparativ cu 19% în grupul fără și reducerea riscului cu 54%. În 2016, o meta-analiză a 4 studii pediatrice cu 938 de pacienți a arătat o reducere semnificativă statistic a riscului de diaree asociată cu CD cu tulpini LGG și respectiv S. boulardii, la 6,7% și 58,5% 23 .

Pe baza a mai mult de 21 de studii randomizate pediatrice și a analizei rezultatelor, Grupul de lucru ESPGHAN pentru PD (Asociația Europeană de Gastroenterologie Pediatrică, Hepatologie și Nutriție) a publicat în 2016 recomandări pentru utilizarea PD pentru prevenirea infecției cu AAD și CD. Ea recomandă cu tărie utilizarea L. Rhamnosus GG sau S. Boulardii CNCMI-745 pentru prevenirea AAD și S. Boulardii CNCMI-745 pentru prevenirea CD. Nu există o doză exactă a PD recomandată, dar experții ESPGHAN raportează cel mai mare efect la administrarea L. Rhamnosus GG în doze mari (1-2 x 1010CFU), iar pentru S. boulardii nu mai puțin de 250 mg, dar nu mai mult de 500 mg 22,23. PD pentru care nu există încă date științifice suficiente pentru a fi recomandate sunt: ​​Bacillusclausii, Lacidophilus/L amestec. bulgaricus, Lacidophilus/Bifidobacterium infantis, Blongum PL03/L. rhamnosus KL53A/L. plantarum PL0 2 24.25 .

Mesaje pentru practica clinică

1. Utilizarea AB poate provoca diaree prin diferite mecanisme, inclusiv osmotice (microbiota intestinală afectată cu malabsorbția ulterioară a acizilor grași cu lanț scurt), colonizarea și creșterea bacteriană a Clostridium difficile care secretă toxine.

2. Întreruperea tratamentului cu antibiotice este primul pas în tratament. Administrarea soluției de rehidratare orală în majoritatea cazurilor este suficientă pentru a influența pacienții. Nu este recomandată utilizarea medicamentelor antiperistaltice.

3. Testarea la sugari de până la 12 luni pentru CD nu este recomandată din cauza gradului ridicat de colonizare asimptomatică. Permis la copiii cu megacolon congenital. Testele pozitive la copii cu vârsta peste 3 ani dovedesc infecția clostridială, în special în antecedente de tratament cu AB, deficit imunitar sau alte comorbidități.

4. Fibrocolonoscopia este recomandată numai în cazul suspectării datelor clinice și de laborator pentru colita pseudomembranoasă.

5. Tratamentul infecției clostridiale se efectuează cu metronidazol și vancomicină. Noi fidaxomicină AB și transplant fecal în studiile clinice pediatrice.

6. Respectarea normelor și regulilor de igienă, aportul de tulpini probiotice de S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG și utilizarea judicioasă a AB sunt principalele măsuri în prevenirea diareei asociate antibioticelor și a infecției clostridiene.

Literatură:

1. Hania Szajewska, Marek Ruszczynski și Andrzej Radzikowski, Probiotice în prevenirea diareei asociate antibioticelor la copii. O meta-analiză a studiilor controlate randomizate, J Pediatrics, 2006 septembrie; 149 (3): 367-372

2. Christina M. Surawicz, Diarrea asociată cu antibiotice la copii: Câte scutece murdare?, J Ped Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-26.

3. Lynne Vernice McFarland, Metehan Ozen și colab. Comparația diareei asociate cu antibiotice la copii și adulți și a infecțiilor cu Clostridium difficile, World J Gastroenterol 2016 21 martie; 22 (11): 3078-3104

4. Alam și Mushta, diaree asociată cu antibiotice la copii, indiană pediatrie, vol. 46, 17 iunie 2009

5. Dominique Turck, Jean-Paul Bernet, Jacques Marx și colab. Incidența și factorii de risc ai diareei asociate cu antibiotice orale la o populație pediatrică ambulatorie, J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 37, nr. 1, iulie 2003

6. F.M. Ruemmele, D. Bier, zP. Marteau și colab. Dovezi clinice pentru efectele imunomodulatoare ale bacteriilor probiotice, J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 48, nr. 2, februarie 2009

7. Christina M. Surawicz, Diarrea asociată cu antibiotice la copii: Câte scutece murdare?, J Ped Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-26.

8. Elena Borali și Costantino De Giacomo. Infecția dificilă a Clostridium la copii: o revizuire, JPGN 2016; 63: e130 - e140

9. R. Del Prete, L. Ronga, G. Addati și colab. Clostridium difficile. O revizuire a unei infecții emergente, Clin Ter 2019; 170 (1): e41-47.

10. Jacek Czepiel, Mirosław Dróżdż, Hanna Pituch și colab. Infecția cu Clostridium difficile: revizuire, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2019) 38: 1211–1221

11. Benjamin H Mullish și Horace RT Williams. Infecție cu Clostridium difficile și diaree asociată cu antibiotice, Medicină Clinică 2018, Vo.3: 237-41

12. Christopher T. Campbell, Margaret Oates Poisson, PharmD; și Elizabeth Oates Hand. O revizuire actualizată a tratamentului cu Clostridium difficile în pediatrie, J Pediatr Pharmacol Ther 2019 Vol. 24 Nr. 2

13. Jung Ok Shim, Clostridium difficile la copii: A trata sau a nu trata? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2014 17 iunie (2): 80-84

14. Amanda R D’OstrophTsz-Yin Deci. Tratamentul infecției pediatrice cu Clostridium difficile: o revizuire a eficacității tratamentului și a valorii economice, infecție și rezistență la medicamente 2017: 10 365-375

15. AAP, Clostridium difficile Infecție la sugari și copii. PEDIATRIE Volumul 131, numărul 1, ianuarie 2013

16. Hill C, Guarner F, Reid G și colab. Document de consens al experților. Declarația consensuală a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11 (8): 506-14.

17. Iva Hojsak, Probiotice la copii: Care sunt dovezile? Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017 20 septembrie (3): 139-146

18. Videlock EJ, Cremonini F. Metaanaliza: probiotice în diareea asociată cu antibiotice. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35 (12): 1355-69

20. Johnston BC, Goldenberg JZ, Parkin PC. Probioticele și prevenirea diareei asociate cu antibiotice la sugari și copii. JAMA. 2016; 316 (14): 1484-5.

21. H. Szajewska, M. Kołodziej. Revizuire sistematică cu meta-analiză: Saccharomyces boulardii în prevenirea diareei asociate cu antibiotice, Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 793-801

22. H. Szajewska, M. Kołodziej. Revizuire sistematică cu meta-analiză: Lactobacillus rhamnosusGG în prevenirea diareei asociate cu antibiotice la copii și adulți

23. Lau CS, Chamberlain RS. Probioticele sunt eficiente în prevenirea diareei asociate cu Clostridium difficile: o analiză sistematică și meta-analiză. Int J Gen Med. 2016; 9: 27-37

24. Sebastián Posada Bustos, José Fernando Vera Chamorro. Probiotice în diaree acută, asociată cu antibiotice și diaree nosocomială: dovezi în pediatrie, Rev Colomb Gastroenterol/33 (1) 2018

25. Hania Szajewska, Roberto Berni Canani, Alfredo Guarino și colab. Probiotice pentru prevenirea diareei asociate cu antibiotice la copii, JPGN volumul 62, numărul 3, martie 2016