Micozele sunt boli infecțioase fungice cauzate de dermatofiți (diferite subspecii de Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum) și drojdie (Candida albicans). În ultimii ani, numărul și severitatea acestora au crescut dramatic datorită utilizării pe scară largă a antibioticelor cu spectru larg, ca complicații ale tratamentului antitumoral sau ca urmare a naturii epidemice a răspândirii SIDA.

antifungice

Autor: Dr. Jorzheta Bocheva, MD, asistent șef la Departamentul de farmacologie și toxicologie, Universitatea de Medicină din Sofia

Micozele sunt împărțite în micoze superficiale și profunde. Micozele superficiale care afectează pielea, părul și unghiile sunt cel mai adesea dermatofitice, iar cele care afectează membranele mucoase vizibile sunt cauzate în principal de drojdie, Candida albicans fiind cea mai frecventă. Datorită imposibilității de a detalia întotdeauna fiecare dermatomicoză, termenul generalizator Tinea este utilizat pentru micozele pielii și apendicele sale cauzate de dermatofite cheratofile diferite și alte specii micotice.

Micozele profunde se mai numesc micoze sistemice sau viscerale, deoarece afectează organele interne. Unele dintre ele sunt endemice (histoplasmoză, blastomicoză, coccidioidomicoză) și reprezintă o problemă terapeutică gravă în diferite zone geografice. Altele sunt importate (ca urmare a migrației populației) sau micoze oportuniste (meningită criptococică, aspergiloză) la pacienții imunosupresați.

Tratamentul bolilor fungice suferă modificări semnificative după introducerea azolilor și a echinocandinelor relativ netoxice pentru utilizare sistemică. Cu toate acestea, creșterea numărului de pacienți cu risc de infecții fungice și apariția organismelor rezistente la azoli sunt noile provocări pentru micologi și farmacologi.

Clasificarea medicamentelor antifungice

1. Azoli
Azolii sunt preparate sintetice formate dintr-un inel cu cinci membri conectat la restul moleculei printr-o legătură azoică (-N-C-). În funcție de numărul de atomi de azot din inelul azol, acestea sunt împărțite în imidazoli (cu 2 atomi de azot) și triazoli (cu 3 atomi de azot).

1.1. Imidazoli

  • Ketoconazol (Nizoral) - primul azol oral introdus în practica clinică. Datorită selectivității sale scăzute pentru citocromul fungic P450 și a ADR pronunțate, utilizarea sa sistemică este limitată (și în unele țări chiar întreruptă). Se utilizează în principal local ca cremă (2% cremă) și șampon (șampon 2%).
  • Imidazoli pentru administrare topică și vaginală - Clotrimazol (Canesten), Bifonazol, Econazol (Gyno-Pevaryl), Fenticonazol, Miconazol (Gyno-Dactarin - globule vaginale și gel oral Dactarin - gel pentru administrare orală)

1.2. Triazoli

  • Fluconazol (Diflucan) - capace. 50 și 100 mg. În candidoză orofaringiană, se administrează 100 mg/24 ore timp de 14 zile. În caz de balanită candidală (♂) sau vulvovaginită (♀) se administrează o dată în doză de 150 mg.
  • Itraconazol (Orungal) - capace. 100 mg. Se utilizează de la 100 mg (pentru dermatofiți) la 400 mg pe zi (pentru terapia cu puls pentru onicomicoză).
  • Voriconazol (Vfend) - filme. 50 și 200 mg; fl. 200 mg

2. Alilaminele

  • Terbinafine (Lamisil) - tab. 250 mg; 1% 15 g smântână. Se aplică sistematic o tabletă. zilnic timp de 2-4 săptămâni în Tinea corporis; 4-5 săptămâni în Tinea capitis și 6-12 săptămâni în onicomicoză.
  • Naftifină (Exoderil) 1% 15 g cremă și 1% soluție 10 ml. Este o alilamină sintetică cu spectru îngust local, eficientă în dermatofiți și onicomicoză.

3. Înlocuirea piridonelor

  • Ciclopirox (Batrafen) - 1% cremă și ojă pentru onicomicoză

4. Antibiotice poliene
Antibioticele poliene conțin multe legături duble. Acestea sunt compuse dintr-un inel mare de lactonă cu 12 sau mai mulți atomi.

  • Amfotericina B - fl. 50 mg i.v. Este un antibiotic izolat din Streptomyces nodosus.
  • Nistatină - filă. 500.000 UI; cremă pentru aplicare topică. Este un antibiotic izolat din Streptomyces noursei.

5. Analogi pirimidinici

  • Flucitozină - tab. 500 mg; fl. 1% 200 ml i.v.

6. Griseofulvin - filă. 250 și 500 mg. Antibiotic izolat din Penicillium griseofulvum. Are efect fungistatic numai asupra dermatofiților.

7. Echinocandine

  • Caspofungin - fl. i.v. Are o acțiune fungicidă împotriva Candida spp. și fungistic la Aspergillus spp.

Caracteristici farmacocinetice

Azoli

Farmacologia diferiților azoli este unică, ceea ce determină specificitatea lor în utilizarea clinică.

Alilaminele

  • Terbinafina are o absorbție gastrointestinală rapidă, 70% biodisponibilitate orală și 99% SPP. Timpul său de înjumătățire plasmatică t1/2 este de 17 ore. Datorită proprietăților sale keratofile pronunțate, terbinafina se acumulează în stratul cornos al pielii și prezintă concentrații ridicate în păr și foliculii de păr, precum și în țesutul adipos. Concentrațiile fungicide ale terbinafinei în stratul cornos sunt stabilite în primele 24 de ore după administrarea orală și în plăcile unghiale - 2-3 săptămâni după începerea terapiei. Se excretă metabolizat în principal în urină. Se găsește și în laptele matern.

Antibioticele poliene

  • Amfotericina B este ușor absorbită în tractul gastro-intestinal. Prin urmare, se administrează intravenos, iar utilizarea granulelor lipozomale reduce riscul de nefrotoxicitate. Este bine distribuit în țesuturi, dar concentrația sa în lichidul cefalorahidian este de doar 2-3% din plasmă. Există t1/2 15 zile și SPS 90-95%. Este metabolizat extensiv în ficat și excretat lent în urină timp de câteva zile.
  • Nistatina este foarte toxică atunci când este administrată parenteral. Are resorbție gastrointestinală nesemnificativă și administrarea sa orală are ca scop tratarea candidozei cavității bucale și a tractului digestiv.

Flucitozina este bine absorbită în tractul gastro-intestinal și prezintă o biodisponibilitate ridicată (> 90%). Are o distribuție bună, nu numai în țesuturi și fluide corporale, ci și în lichidul cefalorahidian. Timpul său de înjumătățire plasmatică este scurt (3-4 ore) și se leagă scăzut de proteinele plasmatice (10%). Este excretat mai ales neschimbat prin urină.

Absorbția Griseofulvinului este crescută atunci când este luată cu alimente bogate în grăsimi. De aceea, este recomandat să îl luați în timpul meselor, deoarece alimentele sunt bogate în grăsimi. Absorbția sa este, de asemenea, îmbunătățită prin reducerea dimensiunii particulelor substanței medicamentoase, cum ar fi comprimatele micronizate și ultramicronizate. Griseofulvina se acumulează selectiv în stratul cornos al pielii, matricea unghiei și rădăcina părului. Există un t1/2 10-20h și un NGN de ​​aproximativ 80%. Este metabolizat în ficat prin dezalchilare și glucuronidare. Se excretă prin bilă și urină.

Caspofungina are o viteză mare de legare a proteinelor plasmatice t1/2 10h, distribuție tisulară ridicată, dar traversează slab bariera hematoencefalică.

Farmacodinamica și mecanismul de acțiune

Ciupercile sunt eucariote care sunt formate dintr-un perete celular rigid care conține chitină și o membrană celulară formată în principal din ergosterol. Principalele mecanisme prin care acționează diferitele grupuri de antifungice vizează influențarea elementelor structurale ale ciupercii. Astfel, diferite antifungice pot provoca:

  1. Afectarea permeabilității membranei celulare - azoli, alilamine, antibiotice poliene, Ciclopirox
  2. Inhibarea sintezei acidului nucleic - Flucitozina
  3. Suprimarea diviziunii celulare prin perturbarea structurii microtubulilor - Griseofulvin
  4. Inhibarea sintezei fungice a peretelui celular - Caspofungin

Azoli crește permeabilitatea membranei celulare prin inhibarea biosintezei ergosterolului. Acestea blochează enzima lanosterol 14-demetilază, care este necesară pentru a converti lanosterolul în ergosterol. Astfel, acestea provoacă distrugerea membranei celulare a ciupercii datorită acumulării de steroli toxici. Imidazolii nu prezintă selectivitate în inhibarea citocromului P450. Prin urmare, prezintă numeroase SAL, inclusiv tulburări endocrine severe. Acesta este motivul pentru care aplicarea lor sistematică este limitată. Sunt utilizate în principal pentru aplicații locale. În schimb, triazolii sunt mai selectivi pentru citocromul fungic P450 și sunt mai blândi în ceea ce privește administrarea sistemică. Triazolii sunt mai stabili și prezintă un risc mai scăzut de tulburări endocrine.

Alilaminele inhibă sinteza ergosterolului de către ciuperci blocând selectiv enzima squalen epoxidază. Acumularea de squalen provoacă tulburări în funcția membranei celulare și distrugerea peretelui celular al ciupercii.

Antibioticele poliene crește permeabilitatea membranei celulare fungice prin legarea la ergosterol și formarea porilor prin care trec K +, Mg 2+ și alte molecule mici ale elementelor celulare ale ciupercii.

Flucitozina trece prin membrana celulară fungică prin permeaze de membrană și apoi, cu participarea citozinei deaminaze, este convertit secvențial în metaboliții 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxiuridină monofosfat și fluorouridină trifosfat. Metaboliții formați perturbă sinteza acidului nucleic a ciupercii prin inhibarea enzimei timidilat sintetază.

Griseofulvin inhibă diviziunea celulară a ciupercilor prin perturbarea structurii microtubulilor.
Echinocandine inhibă sinteza β- (1,3) -D-glucanului în peretele celular al ciupercii.

Tipul acțiunii

Mecanismul de acțiune al antifungicelor determină și tipul acestora. La fel ca antibioticele, ele pot fi împărțite în fungicide (de exemplu, amfotericină B; Nistatină; Terbinafină) și antifungice fungistatice (de exemplu, Griseofulvin; majoritatea azolilor). Unele medicamente, cum ar fi terbinafina, pot fi atât fungicide împotriva dermatofiților și ciupercilor (Aspergillus spp.), Cât și fungistatice pentru unele drojdii.

Spectrul de acțiune

Din nou, la fel ca antibioticele, medicamentele antifungice sunt, de asemenea, împărțite în spectru larg (acoperind dermatofiți, drojdii, ciuperci dimorfe etc.) și spectru îngust (afectând fie numai dermatofiți, fie numai infecții fungice de drojdie). Amfotericina B prezintă cel mai larg spectru de acțiune dintre antifungice.

Aplicarea medicamentelor

  • Candidoza (orofaringiană, balanită candidală și vulvovaginită) - Nistatină, imidazoli topici, Fluconazol sistemic
  • Micoze ale pielii și părului neted - Griseofulvin, Itraconazol, Terbinafine
  • Onicomicoza - Itraconazol (terapie cu puls: 4 comprimate împărțite în 2 doze zilnic în prima săptămână timp de două sau trei luni consecutive pentru onicomicoza mâinilor și respectiv a picioarelor); Terbinafină (250 mg/24h zilnic - 6-12 săptămâni); Griseofulvin (500 mg/24h împărțit în una sau două mese); Ciclopirox (local sub formă de ojă și cremă). Puterea ridicată de penetrare a Ciclopiroxului în placa unghiei îl face potrivit pentru tratamentul local al primelor etape ale onicomicozei (onicomicoza laterală albă superficială și distală).
  • Micoze sistemice (candidoză sistemică, blastomicoză, criptococoză, histoplasmoză, aspergiloză etc.) - Fluconazol, Itraconazol, Amfotericină B, Amfotericină B + Flucitozină
  • Meningita criptococică - Fluconazol (medicamentul ales pentru tratamentul și prevenirea secundară a meningitei criptococice), Voriconazol, Flucitozină + Amfotericină B
  • Aspergiloza invazivă la indivizii imunocompromiși - Caspofungin i.v.

Efecte secundare

Tabelul următor prezintă cele mai frecvente și mai frecvente efecte secundare ale medicamentelor antifungice sistemice: