Vanya Gerova, Departamentul de Gastroenterologie, UMHAT „Regina Joanna” -ISUL, Universitatea de Medicină, Sofia

Corespondență: conf. Univ. Vanya Gerova, MD, Departamentul de Gastroenterologie, UMHAT „Regina Joanna” - ISUL, str. Byalo More 8, E-mail: [email protected]

Sănătatea este determinată de microbiota din intestinul nostru.

Toate bolile încep în intestin.

Hipocrate

microbiota

Odată cu realizarea rolului critic al „organului neglijat” - microbiota intestinală (PM), pentru sănătatea și bolile umane, a apărut o nouă eră în știința medicală. Înțelegerea diversității, stabilității și rezilienței sale și impactul acestor factori asupra sănătății este extrem de dificilă. Deși studiul Cupei Mondiale este încă la început, concluziile sunt considerate interesante, dar și promițătoare. Umplerea golului de cunoștințe despre relația dintre FM și corp și rolul lor în patogeneza bolii necesită cercetări mai aprofundate pentru a descoperi acest câmp de studiu interesant, dar misterios 1 .

Oamenii trăiesc într-o biosferă în care, împreună cu microbii, au existat și au evoluat de peste 3,8 miliarde de ani. Corpul uman este locuit de o comunitate microbiană complexă, situată în 4 nișe ecologice principale - piele, nazofaringe și tract respirator, tract urogenital și gastrointestinal (GIT). Aproximativ 70% din toate microorganismele se găsesc în GIT, în special în colon, probabil datorită prezenței multor substraturi fermentabile acolo. Mucoasa gastrointestinală este cea mai mare suprafață epitelială expusă influenței constante a factorilor nocivi din mediul extern. Acest lucru face din GIT cea mai importantă nișă ecologică pentru corp 2 .

Microbiota intestinală

Dezvoltarea și compoziția microbiotei intestinale

Compoziția și concentrațiile lumenului principalelor specii microbiene din GIT

Două gradienți de distribuție microbiană pot fi găsiți în GIT, în cantitate, varietate și densitate: de la direcția proximală la cea distală a GIT și de la lumen la mucoasa intestinală. Celulele bacteriene sunt distribuite inegal în întregul GIT și numărul și densitatea lor cresc de la direcția proximală la cea distală. Datorită peristaltismului intestinal normal și a efectelor antimicrobiene ale acidului gastric, bilei, secrețiilor pancreatice și intestinale în stomac și în intestinul subțire proximal, există un număr relativ mic de bacterii la persoanele sănătoase 16. Microbiologia ileonului terminal este o zonă de tranziție între jejun, care conține în principal specii aerobe, și populația densă anaerobă din colon. Numărul de colonii bacteriene imediat deasupra valvei ileocecale poate ajunge la 10 (9) unități formatoare de coloane (CFU)/ml, cu o predominanță a organismelor Gram (-) și anaerobe. În colon, concentrația bacteriană și diversitatea FM variază dramatic, până la 10 (12) CFU/ml sau mai mult. Acestea sunt reprezentate în principal de anaerobi care depășesc numărul de aerobi într-un raport de 100 la 1000: 1. Această condiție reflectă faptul că concentrațiile de oxigen din colon sunt foarte scăzute și FM este adaptat pentru a supraviețui într-un mediu anaerob 3 .

În plus față de eterogenitatea microbiană de-a lungul GIT, există variații în compoziția, varietatea și densitatea FM de-a lungul axei lumen-mucoasă. Majoritatea speciilor bacteriene sunt prezente în lumenul intestinal (microbiota lumenului), în timp ce mai puține specii, dar bine adaptate, se atașează și locuiesc în stratul de mucus de pe celulele epiteliale - microbiota asociată mucoasei (MAM) 17. Acesta din urmă este cel mai probabil implicat în interacțiunile cu sistemul imunitar al organismului, în timp ce flora lumenului este implicată în principal în interacțiunile metabolice cu produsele alimentare sau digestive. Este evident că diferite populații bacteriene pot locui în aceste zone diferite, dar contribuția lor relativă la sănătate și boli nu este pe deplin înțeleasă. Unul dintre motive este indisponibilitatea relativă a MAM în colon și mai ales în intestinul subțire. Majoritatea studiilor FM se bazează pe analize de probe fecale, care oferă informații numai asupra florei lumenului. De fapt, o serie de studii au arătat deja diferențe între lumenul FM (fecal) și MAM în bolile inflamatorii intestinale și sindromul intestinului iritabil 17,18 .

Fluctuațiile dinamice în FM, combinate cu numărul imens de celule bacteriene și apropierea lor de țesutul epitelial, reprezintă o provocare imensă pentru sistemul imunitar al organismului. În plus, activarea sistemului imunitar al gazdei trebuie controlată pentru a ocoli efectele nocive ale inflamației cronice, astfel încât interacțiunea FM cu corpul să fie strict reglementată 3,5,19 .

Funcțiile microbiotei intestinale

Interacțiunea normală dintre FM și corp este o relație simbiotică, reciproc avantajoasă. Corpul oferă un mediu bogat în nutrienți pentru creșterea și dezvoltarea FM și, la rândul său, îndeplinește funcții importante pentru sănătatea umană. FM participă la apărarea organismului împotriva microorganismelor patogene, la reglarea funcțiilor metabolice și trofice ale celulelor epiteliale și la sinteza vitaminelor și a nutrienților (Fig. 1) 19 .

FIG. 1. Rolul microbiotei intestinale pentru sănătatea și bolile umane

Metabolism

Protecția împotriva agenților patogeni și dezvoltarea sistemului imunitar

FM sănătos asigură protecția organismului împotriva invaziei agenților patogeni prin diferite mecanisme.

Multe microorganisme intestinale comensale produc substanțe antimicrobiene, inhibând astfel creșterea agenților patogeni, pe lângă competiția cu aceștia pentru nutrienții din lumen și locurile de aderență din mucoasa intestinală. Acest lucru previne colonizarea agenților patogeni, fenomen cunoscut sub numele de „efect de barieră” sau „excludere competitivă” 19,21 .

Epiteliul intestinal este principala suprafață dintre sistemul imunitar al mucoasei și mediul extern (lumenul intestinal). Dezvoltarea sistemului imunitar este influențată de interacțiunile continue și dinamice cu FM și metaboliții săi. Bacteriile sunt o parte integrantă a dezvoltării timpurii a sistemului imunitar în mucoasa intestinală, inclusiv componentele sale fizice și funcția, și continuă să joace un rol în viața ulterioară. Celulele epiteliale previn amenințările agenților patogeni prin semnalizarea sistemului imunitar înnăscut prin receptori specifici care recunosc și se leagă de componentele specifice ale peretelui bacterian. Acest lucru declanșează un răspuns imun și eliberează peptide de protecție, citokine și leucocite. Rezultatul poate fi un răspuns protector la bacteriile comensale sau un răspuns inflamator la agenții patogeni 19,21 .

Există dovezi puternice că FM, numit și „noul organ metabolic virtual”, are un impact important nu numai asupra fiziologiei GIT în sine, ci poate afecta funcția altor organe extraintestinale, cum ar fi ficatul, creierul, rinichii, și sistemul cardiovascular.sistemul și/sau sistemul osos. FM este o sursă importantă de metaboliți, hormoni și neurotransmițători care reglează direct funcția intestinală și modulează indirect funcția organelor dincolo de intestin 22 .

Vierme-ficat

Din punct de vedere fiziologic, comunicarea strânsă funcțională și bidirecțională între intestin și ficat este una dintre cele mai importante conexiuni dintre FM și organele extraintestinale. Cele două organe „comunică” pe larg prin căile biliare, vena portă și mediatori sistemici. Datorită anatomiei sale unice și a sistemului vascular, ficatul primește aproximativ 70% din aportul de sânge din intestine prin vena portă. Astfel, este expus în mod constant nu numai produselor de digestie și absorbție, ci și substanțelor adverse din lumenul intestinal derivat din intestin, inclusiv bacterii și componente bacteriene precum lipopolizaharida (endotoxina) 23. Ficatul este un organ imunologic important și după intrarea acestor substanțe prin circulația portalului, acesta reacționează prin activarea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ cu deteriorarea ulterioară a acestuia. O mai bună înțelegere a legăturilor fiziopatologice dintre disbioza intestinală, integritatea barierei intestinale și răspunsul imun hepatic la factorii derivați intestinali este esențială pentru dezvoltarea de noi terapii pentru tratamentul bolilor hepatice cronice 24 .

Vierme-creier

Este un sistem de comunicare bidirecțional care integrează semnale neuronale, hormonale și imunologice între intestin și creier. Oferă o cale potențială pentru FM și metaboliții săi să influențeze funcțiile creierului legate de centrele emoționale și cognitive și, pe de altă parte, „permite” creierului să regleze funcțiile GIT, precum producerea de peristaltism și mucus și răspunsurile imune. În ultimul deceniu, s-au făcut progrese semnificative în recunoașterea căilor importante prin care FM afectează funcția creierului. S-a demonstrat că stresul afectează integritatea epiteliului intestinal și alterează peristaltismul, secreția și producția de mucus, modificând astfel habitatul FM și stimulând compoziția microbiană și/sau tulburările de metabolism. .

Pielea roșie

Intestinul și pielea, organe strâns vascularizate și bogate inervate, cu un rol imunitar și neuroendocrin crucial, sunt legate în mod unic în scop și funcție. Fiind suprafața noastră primară cu mediul extern, ambele organe sunt esențiale pentru menținerea homeostazei fiziologice. O serie de boli GIT sunt adesea însoțite de manifestări ale pielii. Relația dintre FM și rolul lor potențial în patogeneza bolilor de piele este un domeniu de cercetare pe care abia începem să îl înțelegem. Studii mici au arătat modificări semnificative ale FM la pacienții cu anumite boli dermatologice. Deși mecanismele de comunicare intestin-piele nu sunt pe deplin înțelese, asocierea implică probabil o relație complexă între sistemele nervoase, imune și endocrine, precum și factorii de mediu. .

Viermi-rinichi

Include interacțiuni bidirecționale între cele două organe la pacienții cu boli cronice de rinichi. Pe de o parte, uremia afectează atât compoziția, cât și metabolismul FM, iar pe de altă parte, toxinele uremice importante sunt rezultatul metabolismului microbian. În plus, disbioza intestinală poate provoca perturbarea barierei epiteliale, ducând la expunerea crescută a organismului la endotoxine. Datorită limitărilor dietetice și disfuncției GIT, metabolismul microbian în bolile renale cronice este mutat către o structură de fermentație predominant proteolitică cu formare de co-metaboliți, cu toxicitate vasculară și renală dovedită în studii experimentale și clinice. Acești co-metaboliți sunt o țintă atractivă pentru terapia adjuvantă la acești pacienți 27 .

Îmbinările viermilor

FM comensal este implicat în unele boli autoimune, incl. psoriazis, artrita psoriazică și artrita reumatoidă. Acestea sunt boli autoimune sistemice caracterizate prin inflamația cronică a articulațiilor și deteriorarea progresivă a oaselor și a cartilajului. Interacțiunile complexe dintre FM și sistemul imunitar pot duce la modificarea barierei epiteliale intestinale și la activarea patologică a răspunsului imun înnăscut. De asemenea, au fost raportate formarea neo-epitopului intestinal, inițierea autoimunității și generarea de autoanticorpi la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Disbioza intestinală la acești pacienți poate fi rezultatul unei abundențe de linii bacteriene rare, cum ar fi genul Prevotella 28 .

Vierme-inimă

FM a fost identificat ca un posibil factor de risc nou pentru bolile cardiovasculare precum ateroscleroza și insuficiența cardiacă. Pacienții cu insuficiență cardiacă au modificări structurale și funcționale ale mucoasei intestinale ca urmare a tulburărilor microcirculatorii. Întreruperea barierei intestinale poate duce la translocarea produselor microbiene în circulația sistemică, cu o posibilă agravare a insuficienței cardiace prin inducerea reacțiilor inflamatorii. Astfel, noul concept de ax intestin-inimă ar putea duce la progrese în dezvoltarea abordărilor inovatoare de diagnostic și terapeutice la acești pacienți. .

Concluzie

Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2005 de Robin Warren și Barry Marshall ne amintește că soluția unor boli se află nu numai în corpul uman, ci mai degrabă poate fi găsită la granița cu mediul microbian. Manipularea FM devine o strategie terapeutică și profilactică realistă pentru multe boli infecțioase, inflamatorii și chiar neoplazice din intestin, precum și pentru bolile din afara tractului gastro-intestinal. Cu toate acestea, promisiunea farmacobioticelor este puțin probabil să fie îndeplinită pe deplin fără a acorda mai multă atenție secretelor ascunse în organul intern neglijat prezentat de Cupa Mondială. Este un depozit bogat de metaboliți care poate fi utilizat în scopuri terapeutice. Prin urmare, pătrunderea profundă în detaliile moleculare ale interacțiunilor dintre organism și microbiomul intestinal este o condiție prealabilă pentru descoperirea de noi posibilități terapeutice pentru multe boli.

Mesaje de practică clinică:

1. Omenirea este o pată în vasta lume bacteriană. Trebuie să ne obișnuim cu această idee.

2. O colecție de comunități microbiene a evoluat împreună cu homo sapiens pentru a ajuta la orchestrarea proceselor de viață de bază începând cu momentul în care ne naștem.

3. Suntem alcătuite din 90% celule bacteriene și 10% celule umane (eucariote) - indiferent dacă suntem cu adevărat oameni sau colonii bacteriene ambulante?

4. Genele codificate de genomul bacterian sunt de aproximativ 150 de ori mai mari decât genele codificate de genomul uman.

5. Microbiota intestinală este cel mai important microecosistem, care trăiește în simbioză cu corpul uman și joacă un rol cheie în multe procese fiziologice și patologice.

6. Dintr-un organ neglijat, microbiota intestinală a devenit un organ metabolic important - cheia sănătății noastre.

Literatură:

1. Dave M, Higgins P, Middha S și colab. Microbiomul intestinal uman: cunoștințe actuale, provocări și direcții viitoare. Translational Res 2012; 160: 246-57.

2. Cani P, Delzenne N. Microbiomul intestinal ca țintă terapeutică. Pharmacol Ther 2011; 130: 202-12.

3. Guarner F, Malagelada JR. Flora intestinală în sănătate și boală. Lancet. 2003; 361 (9356): 512-519.

4. Structura, funcția și diversitatea microbiomului uman sănătos. Consorțiul Proiectului Microbiom Uman. Natura 486, 207–214 (2012).

5. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhowe C. Microbiomul uman sănătos. Genomul Med. 2016; 8:51.

6. Atingeți J, Mondot S, Levenez F și colab. Spre nucleul filogenetic al microbiotei intestinale umane. Mediu Microbiol. 2009, 11: 2574–2584.

7. Hooper LV, Gordon JI. Relații comensale gazdă-bacterie în intestin. Ştiinţă. 2001, 292: 1115–1118.

8. Ursell LK, Haiser HJ, Van Treuren W și colab. Microbiomul intestinal: o intersecție între microbiotă și gazdă. Gastroenterologie 2014, 146 (6); 1470-6.

9. Isolauri E. Dezvoltarea microbiotei intestinale sănătoase la începutul vieții. J Pediatr Health Health. 2012.48, Supliment 3: 1-6.

10. Thursdayby E, Nathalie J. Introducere în microbiota intestinului uman. Biochem J. 2017; 474: 1823–1836.

11. Tanaka M, Nakayama J. Dezvoltarea microbiotei intestinale la copil și impactul acesteia asupra sănătății în viața ulterioară. Allergology International. 2017; xxx: 1-8

12. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K și colab. Efectul greutății mamei asupra achiziției, compoziției și activității microbiotei sugarului în timpul copilăriei timpurii: un studiu prospectiv de urmărire inițiat la începutul sarcinii. Sunt J Clin Nutr. 2010; 92 (5): 1023-30.

13. Backhed F. Programarea metabolismului gazdei de către microbiota intestinală. Ann Nutr Metab. 2011; 58 (supl. 2): 44-52.

14. Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB și colab. Dezvoltarea microbiotei intestinale a sugarului uman. PLoS Biol. 2007; 5 (7): e177.

15. Fernández LB, Cohen H, Guarner F și colab. Microbiota intestinului uman - O istorie a vieții: de la naștere până la maturitate. Acta Gastroenterol Latinoam 2016; 46: 375-38

16. O’Hara AM Shanahan F. Flora intestinală ca organ uitat. Rep. EMBO 2006; 7 (7): 688-693.

17. Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V și colab. Organizarea spațială și compoziția florei mucoasei la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. J Clin Microbiol. 2005; 43 (7): 3380–3389.

18. Carroll IM, Ringel-Kulka T, Keku TO și colab. Analiza moleculară a microbiotei intestinale asociate luminalului și a mucoasei în sindromul intestinului iritabil predominant diareic. Am J Physiol Gastrointest hepatic Physiol. 2011; 301 (5): G799 - G807.

19. Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C și colab. Rolul microbiotei intestinale normale. WJ Gastroenterol 2015; 21 (29): 8787-8803.

20. Gill, S. R. și colab. Analiza metagenomică a microbiomului intestinal distal uman. Science 2006, 312: 1355-1359.

21. Sommer F, Bäckhed F. Microbiota intestinală - stăpâni în dezvoltarea gazdei și fiziologie. Microbiologie Nature Reviews. 2013; 11 (4): 227-38.

22. Microbiomii Park W. Gut și metaboliții acestora modelează sănătatea oamenilor și a animalelor. J. Microbian. 2018; 56: 151-153.

23. Ponziani FR., Zocco MA., Cerrito L și colab. Translocarea bacteriană la pacienții cu ciroză hepatică: fiziologie, consecințe clinice și implicații practice. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018: 1-16.

24. Tripathi A, Debelius T, Brenner D A și colab. Axa intestin - ficat și intersecția cu microbiomul. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018, 15: 397–411.

25. Carabotti M, Scirocco A, Naselli MA și colab. Axa intestin-creier: interacțiuni între microbiota enterică, sistemul nervos central și enteric. Ann Gastroenterol. 2015, 28 (2): 203-209.

26. Vaughn AR, Notay M, Clark AK, Sivamani R. Axa piele-intestin: relația dintre bacteriile intestinale și sănătatea pielii. World J Dermatol. 2, 2017; 6 (4): 52-58

27. Evenepoel P, Poesen R, Meijers B. Axa intestin-rinichi. Pediatru Nefrol. 2017; 32 (11): 2005-2014.

28. Scher JU, Littman DR., Abramson SB. Microbiom în artrita inflamatorie și bolile reumatice umane. Artrita și reumatologia (Hoboken, N.J.) 2016, 68: 35-45.

29. Forkosh E, Ilan Y. Axa inimă-intestin: o nouă țintă pentru ateroscleroză și terapia insuficienței cardiace congestive. Open Heart 2019; 6: e000993.