Introducere și concepte

membrana bazală

Sindromul Goodpasture (SG) este un eponim folosit pentru a descrie triada hemoragiei pulmonare difuze, glomerulonefritei și anticorpilor circulanți (AT) împotriva membranei bazale glomerulare. În 1919, Ernest Goodpascher a descris pentru prima dată un caz de hemoragie pulmonară și glomerulonefrită în timpul unei epidemii de gripă. 2

Sindromul Goodpasture este un sindrom pulmonar-renal care aparține grupului de vasculite sistemice cu formare de AT antineutrofil-citoplasmatic (ANCA). În SG, se formează, de asemenea, membrană anti-bazală AT (anti-GBM) 1. Boala Goodpasture (BG) este un termen folosit pentru a descrie combinația de glomerulonefrită și prezența AT anti-bazal-membrană circulantă, fără hemoragie pulmonară. Termenul mai bun care ar trebui utilizat atunci când se referă la oricare dintre cele două manifestări clinice ale tulburării este boala membranelor anti-bazale (ABMD) 2 .

tabelul 1. Sindroame pulmonare-vasculare.

Maladie

Test de diagnosticare

Etiologie

Este necesară deteriorarea inițială a patului vascular pulmonar pentru ca capilarele alveolare ale anti-GBM să devină accesibile. Următorii factori pot fi considerați predispozanți la dezvoltarea bolii: (1) asocierea cu HLA-DR2; (2) expunerea la solvenți organici sau hidrocarburi; (3) fumatul; (4) boli infecțioase (de exemplu, gripa A2); (5) inhalarea cocainei; (6) expunerea la pulberi metalice 2 .

Epidemiologie

Boala are două vârfuri în cursul ei - primul este între deceniile 3 și 6, iar al doilea - în decada 6 și 7 a vieții, este mai frecvent la albi decât la negri. La pacienții mai tineri, mai des la bărbați și fumători, apare mai ales în cazul hemoragiei pulmonare, în timp ce la pacienții mai în vârstă (majoritatea femeilor) este dominată de manifestări nefritice 1. Aproximativ 1% -2% din toate cazurile de glomerulonefrită cu progres rapid se datorează acestei tulburări. În prezent, rata mortalității este de aproximativ 10%. Majoritatea pacienților supraviețuitori dezvoltă o boală renală în stadiul final 2 .

Patogenie

Boala membranei antibazale este o tulburare autoimună. Autoanticorpii mediază leziunile țesuturilor prin legarea la epitopii reactivi ai membranelor bazale. Aceasta este o reacție clasică de tip II conform clasificării Gell și Coombs. Legarea AT poate fi vizualizată prin tehnici directe de imunofluorescență, cum ar fi depunerea liniară a imunoglobulinelor de-a lungul membranei bazale glomerulare și, mai rar, a membranelor bazale alveolare 2 .

În anii 1950, Krakower și Greenspun au identificat membrana bazală ca fiind antigenul căutat. Mai târziu, Lerner, Glassock și Dixon au confirmat în mod constant că AT luată din rinichii bolnavi a cauzat nefrită la animalele experimentale 2. Anti-GBM se găsește de obicei în serul pacienților cu SG. La unii pacienți, aceste AT pot reacționa cu membrana bazală alveolară și pot provoca hemoragii alveolare. Membranele bazale sunt structuri complexe care susțin straturile endoteliale și epiteliale. AT-urile anti-GBM circulante reacționează de obicei cu un epitop conținut în membranele subsolului. Deși membranele bazale sunt la fel peste tot, numai cele alveolare și glomerulare sunt afectate clinic. Legarea preferențială de membranele bazale alveolare și glomerulare se datorează disponibilității mai mari a epitopilor și distribuției mai largi a unității α3-colagen. În plus, lanțurile α3-colagenice ale membranelor glomerulare și alveolare sunt integrate structural astfel încât să devină mai accesibile circulantului AT 2 .

Tipul întârziat de hipersensibilitate, similar cu imunitatea mediată celular, poate juca un rol în patogeneza bolii membranei anti-bazale. Datele experimentale irezistibile sugerează că celulele T pot juca un rol indirect în facilitarea producției de anti-GBM de către celulele B și pot provoca, de asemenea, distrugerea glomerulilor și alveolelor. În schimb, celulele T CD25 + pot atenua leziunile glomerulare 7. Unele observații umane sugerează foarte puternic că mecanismele mediate de celulele T pot juca un rol similar în ABMB uman. Aceste observații indică faptul că dezvoltarea "auto-imunoreglării" și re-dezvoltarea toleranței în faza de recuperare a bolii coincide cu apariția celulelor T CD25 + reglatoare. În plus, reducerea celulelor T CD25 + reglatoare la pacienții în recuperare crește numărul de celule producătoare de interferon γ-specific antigenului Goodpasture. .

Manifestările bolii depind de gradul de formare a AT împotriva NC1alpha3IV 1. În circumstanțe normale, endoteliul alveolar este o barieră împotriva anti-GBM. Cu o permeabilitate vasculară crescută în alveole, se observă conexiunea AT cu membrana bazală. Prin urmare, sunt necesare leziuni pulmonare nespecifice suplimentare pentru depunerea AT pentru a crește permeabilitatea alveolar-capilară. Astfel de factori pot include creșterea presiunii hidrostatice capilare, concentrații mari de oxigen inhalat, bacteremie, endotoxinemie, expunerea la hidrocarburi volatile, infecții ale căilor respiratorii superioare, fumatul 2 .

Genetica

Există dovezi puternice că genetica joacă un rol important în SG. Pacienții care transportă anumite tipuri de antigen specific leucocitar uman (HLA) sunt mai susceptibili la boală și au un prognostic mai slab. Pacienții cu BG au un purtător crescut de HLA-DR2 comparativ cu populația martor. Asocierea este cauzată de un exces al haplotipului DRw15. În nefrita mai severă a membranei bazale, HLA-DR7 este mai frecventă, care este asociată și cu aceasta 2 .

Tehnici imunologice și moleculare sofisticate au arătat că răspunsul imun împotriva autoantigenului Goodpasture și formarea autoanticorpilor depind nu numai de asocierea antigenului cu moleculele sistemului HLA, ci și de modul în care particulele de antigen sunt procesate de celulele care prezintă antigen, cum ar fi ca limfocite B, monocite, macrofage și celule dendritice. Rapoarte recente au arătat că prezentarea autoantigenului limfocitului T CD4 Goodpasture, care este puternic asociat cu aloantigenul HLA-DR15, depinde foarte mult de capacitatea epitopilor antigen-antigenici de a fi procesate și într-o măsură mai mică de afinitatea de legare. Molecula 2 HLA-DR15 .

Tablou clinic

În tabloul clinic al SG, locul principal este ocupat de două sindroame - nefritic și pulmonar-hemoragic.

Hemoragiile pulmonare sunt mai frecvente decât manifestările nefritice - în medie la două treimi dintre pacienți, sunt mai frecvente la fumători și în stadiile incipiente ale bolii (înainte de dezvoltarea oliguriei) (Fig. 1). Apar cu dispnee și/sau hemoptizie, exprimate în grade diferite, tahicardie, cianoză, în cazuri mai severe - respirație șuierătoare și respirație bronșică peste câmpurile pulmonare afectate. Analiza gazelor din sânge arată dezvoltarea hipoxemiei. În funcție de gradul de sângerare, se poate dezvolta anemie feriprivă 1 .

figura 1. În stânga - un plămân normal cu mult spațiu aerian. Dreptul - plămânul unui pacient cu hemoragie pulmonară cu eritrocite în alveole.

Implicarea renală este asociată în primul rând cu afectarea glomerulilor (unități de filtrare). Se recunoaște de obicei atunci când există o accelerare explozivă a procesului de boală, ca urmare a cărei funcție renală poate fi pierdută în câteva zile (glomerulonefrita cu progres rapid, cunoscută și sub numele de glomerulonefrita crescentă). Sângele trece în urină, reduce cantitatea de urină excretată și reține fluide, uree și alte produse reziduale din organism. Aceasta este imaginea insuficienței renale. Simptomele sale apar doar atunci când se pierde 80% sau mai mult din funcția rinichilor. Primele sale simptome pot fi foarte vagi - pierderea poftei de mâncare, care duce la un sentiment de boală și în afectarea avansată a funcției renale - dificultăți de respirație, hipertensiune arterială, edem din retenția de lichide 3 .

Manifestările nefritice sunt asociate cu hematurie, proteinurie de grad scăzut (1 .

Manifestări generale ale bolii: febra apare la aproximativ 25% dintre pacienți, greață și vărsături - la 41%, scădere în greutate - la 14%, dureri în piept - la 40%. Unii pacienți raportează artralgii 2 .

Figura 2. Membranele subsolului glomerular, luminate puternic în galben de către anti-GBM asociate acestuia.

Diagnostic

Radiografia toracică arată consolidări parenchimatoase predominant bilaterale, simetrice, perihilere și bazale. Vârfurile și sinusurile diafragmatice osoase nu sunt de obicei afectate. La 18% dintre pacienți poate să nu existe modificări ale radiografiei. Consolidările sunt resorbite în aproximativ 2-3 zile, progresând treptat către un model de umbrire interstițială, deoarece pacienții au episoade recurente de hemoragie (Fig. 3). Efuziunile pleurale sunt rare 2 .

Figura 3. Radiografie pulmonară la un bărbat de 35 de ani, fumător, care a dezvoltat hemoptizie masivă; analizele de sânge au arătat prezența anti-GBM.

Examinarea funcției pulmonare (spirometrie) prezintă semne de restricție. Capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (DLCO) este crescută datorită legării monoxidului de carbon la hemoglobina intraalveolară. Hemoragia pulmonară recurentă poate fi diagnosticată prin umbrire radiografică și o creștere cu 30% a DLCO 2. Angiografia pulmonară prezintă infiltrate patate sau difuze în câmpurile centrale pulmonare, iar modificările nu sunt întotdeauna simetrice 1. Bipozia pulmonară prezintă o hemoragie extinsă cu acumulare de macrofage care conțin hemosiderină în spațiile alveolare. De asemenea, pot fi observate capillarite neutrofile, membrane hialine și leziuni alveolare difuze. Vasculita vaselor mari și mijlocii nu este o caracteristică caracteristică. Colorarea prin imunofluorescență face diagnosticul, dar performanța sa asupra țesutului pulmonar este dificilă din punct de vedere tehnic 2. Ecografia rinichilor are o dimensiune și o structură normale 1. La bipozia renală, microscopia cu lumină a arătat semne nespecifice de glomerulonefrită proliferativă sau necrozantă cu semilune celulare 2. Acestea apar la mai mult de 90% dintre pacienți și aproximativ 80% au semilune care afectează mai mult de 50% din glomeruli (Fig. 4). .

Figura 4. Microscopia cu lumină a unui pacient cu nefrită a membranei antiglomerulobazale, care arată un număr mare de semilune formate și colapsul glomerulilor.

În stadiile incipiente, semilunele sunt formate din celule și sunt asociate cu scleroza glomerulară. Evoluează treptat în scleroză glomerulară fibroasă. Se observă frecvent rupturi focale ale membranei bazale și necroza fibrinoidă a glomerulilor. În cazuri grave, capsula Bauman se rupe. Modificările tubulo-interstițiale, inclusiv edemul interstițial, inflamația și leziunile tubulare, sunt de obicei observate cu leziuni glomerulare. Dacă se observă inflamație necrozantă în artere și arteriole, trebuie luată în considerare glomerulonefrita asociată cu ANCA 4 .

Biopsia renală percutanată este procedura invazivă preferată pentru dovedirea diagnosticului de ABMB. La pacienții cu dovezi de hemoragie alveolară difuză și afectare renală, trebuie luată în considerare identificarea cauzei și asistarea terapiei. În cazurile în care nu se poate efectua o biopsie renală, se efectuează o biopsie transbronșică sau deschisă 2. Colorarea prin imunofluorescență a confirmat diagnosticul, arătând depozite de IgG liniare strălucitoare pe membranele bazale ale glomerulilor și alveolelor (Fig. 5) 1, 2. În două treimi din cazuri, este detectată și componenta C3 a complementului. Predomină subclasa IgG-1 2 .

Figura 5. Imunofluorescență directă care arată depunere liniară pe membrana bazală a IgG.

Diagnosticul final se face imunofluorescent prin detectarea depunerii IgG pe membrana bazală a glomerulilor și alveolelor sau prin detectarea anti-GBM circulant în ser prin metode ELISA 1. Ocazional, ANCA circulante sunt observate pe lângă anti-GBM în cursul bolii la aproximativ o treime din pacienții cu SG, cu ANCA citoplasmatică (c-ANCA) și perinucleară (p-ANCA) reprezentată în mod egal. .

Diagnostic diferentiat

SG se efectuează cu sarcoidoză, embolie renală, boli infecțioase care afectează rinichii și plămânii, carcinoame la pacienții cu diferite tipuri de glomerulonefrită 1. Granulomatoza Wegener (VG) ar trebui să fie deosebit de diferențiată de bolile enumerate și mai ales de SG, deoarece unii pacienți pot avea predominant ANCA 2 .

Prognoza

Boala membranei antibazale este agresivă, cu progresie rapidă. În anii anteriori, rata mortalității era extrem de ridicată (90-95%). În urma introducerii imunosupresiei și a plasmaferezei, prognosticul s-a îmbunătățit semnificativ, cu rate de supraviețuire a pacientului și a rinichilor de 85%, respectiv 60%. Supraviețuirea rinichilor și a pacienților depinde de severitatea bolii la momentul debutului. Următorii factori de supraviețuire subliniază importanța diagnosticului rapid și conduc la inițierea unei terapii imunosupresoare agresive la pacienții cu SG și insuficiență renală severă: (1) pacienți cu niveluri serice. creatinina 500 µmol/L, care necesită dializă, au o supraviețuire la un an a pacientului și a rinichilor de 83%, respectiv 82%; (3) pacienții cu insuficiență renală dependentă de dializă au un pacient cu un an și supraviețuire renală de 65% și respectiv 8% 4 .

Este important de reținut că pacienții cu boală renală avansată la momentul debutului (oligurie sau dializă dependentă) nu răspund de obicei la plasmafereză, metilprednisolonă sau alte terapii imunosupresoare 4. Alți factori prognostici slabi includ formarea semilunelor peste 50%, prezența atrofiei tubulare semnificative, fibroza interstițială sau glomeruloscleroza, oliguria sau anuria și nivelurile serice de creatinină peste 526 µmol/L. Pacienții care poartă HLA-DRW2 și HLA-B7 prezintă un curs mai malign al bolii 4 .

Tratament

Cele trei principii ale terapiei sunt: ​​(1) eliminarea rapidă a circulației AT, în principal prin plasmafereză; (2) pentru a opri formarea ulterioară de AT prin utilizarea medicamentelor imunosupresoare și (3) pentru a elimina agenții dăunători care au cauzat formarea de AT 2 .

Au fost utilizate următoarele protocoale terapeutice: (1) prednisolon - 1-2 mg/kg/24 h p.o. până la o doză maximă de 80 mg. Doza este apoi redusă treptat săptămânal la o doză de 20 mg și pacientul este lăsat sub tratament de întreținere timp de 1-2 ani; (2) ciclofosfamidă - 2,5 mg/kg/24 h p.o. până la o doză maximă de 150 mg timp de 4 luni, cu monitorizare regulată a numărului de celule albe din sânge; după 4 luni treceți la azatioprin timp de 1-2 ani; (3) plasmafereză - înlocuirea zilnică a 4 L plasmă cu 4 L soluție de albumină 5% timp de 14 zile sau imunoabsorbție selectivă care durează până la detectarea anti-GBM 1 .