Conf. Dr. B. Varbanova
Clinica de pediatrie, MHAT „Sf. Anna”, MU-Varna, Varna

De la descoperirea lor în anii 1940, corticosteroizii (CS) au devenit unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru tratamentul eficient al diferitelor boli inflamatorii și autoimune. În 1950, Kendall și Reichstein au primit Premiul Nobel pentru medicină și fiziologie pentru sinteza cortizolului și ACTH. În perioada dintre cele două evenimente, se efectuează studii intensive de laborator și clinice pentru a-și dovedi eficacitatea. Primul Philip Hench de la Clinica Mayo a demonstrat un efect terapeutic dramatic la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Doar 6 luni mai târziu Boardley și colab. de la Universitatea John Hopkins a găsit un efect similar al ACTH la pacienții cu astm. Efectele secundare observate au stimulat noi cercetări, iar în 1950 prednisonul și prednisolonul au fost sintetizate. De atunci, pe lângă terapia de substituție pentru insuficiența suprarenală (în doze fiziologice), CS a fost utilizat în multe boli inflamatorii și imune.

Introducerea CS în practica pediatrică a început în același timp. În 1951, British Medical Journal a descris 5 copii tratați cu cortizon oral (trei cu poliartrită reumatoidă, unul cu cardită reumatică și unul cu sindrom nefrotic). În același an, efectul a fost publicat la alți 7 copii cu sindrom nefrotic.

Emoția succesului spectaculos în controlul bolilor inflamatorii severe este umbrită de efectele secundare ale tratamentului CS. În anii '60, s-au acumulat suficiente informații despre acestea și a început o tendință sobră de reducere a utilizării lor, ajungând uneori la opinii extreme. În cele din urmă, acest lucru a condus la optimizarea protocoalelor de tratament pentru diferite boli, care continuă până în prezent.

Efectul principal al corticosteroizilor (CK) este excluderea multor gene inflamatorii (care codifică citokine, chemokine, molecule de aderență, enzime inflamatorii, receptori și proteine) care au fost activate în timpul procesului inflamator. La concentrații mai mari, acestea au un efect suplimentar asupra sintezei proteinelor antiinflamatorii și un efect post-genomic.

Efecte fiziologice. Numeroasele efecte fiziologice ale CS sunt legate de funcția lor de reglare în multe organe și sisteme. Aceste efecte sunt utilizate nu numai în terapia de substituție, acolo unde este necesară, ci și în tratamentul unei game extrem de largi de boli - alergice, reumatologice, renale, dermatologice, pulmonare, hematologice, oftalmologice, gastrointestinale și multe altele.

Tabelul 1: Efectele fiziologice ale corticosteroizilor

dintre cele

Răspunsul inflamator și imunomodularea. Acțiunea corticosteroidului asupra sistemului imunitar are loc în diferite unități, culminând cu o deviere T helper 2 (Th2) a răspunsului imun. Efectul antiinflamator ulterior este asociat cu o creștere a citokinelor, cum ar fi interleukinele IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, precum și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF). De asemenea, induce secreția factorului de creștere transformant (TGFβ), care reduce activarea limfocitelor și proliferarea celulelor T.

CS poate inhiba molecule pro-inflamatorii: citokine (IL2 și IL12), interferon gamma (INFγ) și factor de necroză tumorală (TNFa), precum și molecule de aderență - lipocortină-1, molecule de aderență vasculară (VCAM-1) și adeziune intercelulară AM ); enzime - oxid nitric sintază inductibilă (INOS), ciclooxigenază (COX2) și fosfolipază (PLA2).

Unul dintre principalele mecanisme ale CS pentru modularea procesului inflamator acționează la nivelul de exprimare a factorilor de transcripție, cum ar fi. factorul nuclear kappa B (NFkB), proteina inhibitoare a NFkB (IkB) și protein kinaza IkB (IKK).

Efectele non-genomice ale CS includ scăderea acțiunii histaminei, scăderea sintezei prostaglandinelor (reducerea fosfolipazei A2) și activarea plasminogenului.

Aceste efecte sunt rezultatul acțiunii CS asupra întăririi și stabilizării membranelor biologice. Două membrane biologice sunt deosebit de importante în procesele inflamatorii - celulare și lizozomale. Stabilizarea membranelor celulare inhibă eliberarea acidului arahidonic și producerea de prostaglandine și leucotriene. Stabilizarea membranelor lizozomale inhibă eliberarea de bradikinină, histamină, enzime și alte substanțe din lizozomi. Reduce permeabilitatea capilară și dezvoltarea edemului țesutului, precum și a substanțelor care cauzează de obicei vasodilatație și alterarea țesuturilor.

CS-urile afectează numărul și modifică raportul în subpopulațiile de leucocite. Scade numărul de limfocite circulante, în principal limfocite T și răspunsul lor proliferativ; numărul de monocite este redus semnificativ. Scade numărul de eozinofile și bazofile. Neutrofilele circulante cresc, dar cu migrație tisulară redusă și activitate fagocitară. Scăderea secreției de anticorpi și a unor factori de complement (C3 și factorul B). Reduceți proliferarea fibroblastelor și formarea de colagen.

Aspecte farmacologice. Efectele secundare adverse ale primilor corticosteroizi sintetici (cortizol și ACTH) au condus la producerea de noi medicamente în anii 1950, cum ar fi prednison și prednisolon. Modificările structurale ulterioare ale steroizilor sintetici contribuie la îmbunătățirea eficacității și prelungirea efectului (Tabelul 2), afinitate diferită și timp de legare a receptorilor glucocorticoizi (GR).

Tabelul 2: Caracteristicile farmacologice ale CS sistemice

Glucocorticoizi

Doza aproximativă echivalentă (mg)

Activitate relativă glucocorticoidă

Activitate relativă mineralocorticoidă

Durata acțiunii (h,)

De scurtă durată

Intermediar

De lungă durată

Aceste noi caracteristici conduc la efecte terapeutice suplimentare, dar și la complicații asociate cu o perioadă de înjumătățire plasmatică și biologică mai lungă (timpul de ședere a medicamentului în țesut, determinarea duratei acțiunii sau a efectului terapeutic).

Efectele secundare ale terapiei CS. Numeroasele efecte secundare descrise ale tratamentului CS sunt de obicei asociate cu cursuri lungi de tratament și utilizarea membrilor cu acțiune mai lungă a grupului (Tabelul 3).

Tabelul 3: Efecte secundare ale terapiei cu corticosteroizi

Modificarea distribuției grăsimilor

Obezitate centripetă, facies în formă de lună, cocoașă de bivol, depunere de grăsime supraclaviculară.

SIstemul musculoscheletal

Osteoporoză, fracturi osoase, slăbiciune, miopatie, atrofie musculară proximală; necroza aseptică a capetelor femurale și umorale.

Manifestări cutanate

Vergeturi violete, pletoră, hiperpigmentare, hirsutism sau hipertricoză, acnee, echimoze.

Manifestări endocrino-metabolice

Suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, întârzierea creșterii, alterarea metabolismului carbohidraților (rezistență la insulină, hiperinsulinemie, toleranță redusă la glucoză, diabet zaharat); cicatrici cushingoid (luna facies, pleura facială, obezitate centrală, cocoașă de bizon, acnee, piele subțire și fragilă, vergeturi violete); pubertate întârziată, hipogonadism, tulburări menstruale, hipokaliemie; alcaloza metabolică.

Sistemul cardiovascular

Hipertensiune arteriala; tromboză, vasculită, risc cardiovascular crescut pe termen lung.

Tract gastrointestinal

Gastrită, ulcer peptic; sângerare, pancreatită acută (rară); infiltrarea grasă a ficatului și hepatomegalie (rare).

Sistem hematopoietic

Leucocitoză (cu neutrofilie); limfocitopenie; eozinopenie; monocitopenie.

Sistem imunitar

Suprimarea hipersensibilității întârziate; suprimarea răspunsului antigenic primar; suprimarea funcției limfocitelor Th1 și a dominanței Th2.

Oftalmic

Cataracta subcapsulară posterioară (mai frecventă la copii); creșterea presiunii intraoculare; glaucom; coroidopatie seroasă centrală.

Tulburari psihiatrice

Tulburări de somn și insomnie; iritabilitate; euforie și depresie; manie și psihoză; pseudotumor al creierului (creștere benignă a presiunii intracraniene).

Sistem de separare

Nefocalcinoza; nefrolitiaza; uricosurie.

Unele dintre cele mai importante efecte secundare ale CS la copii și adolescenți sunt următoarele:

  • Suprimarea axelor hormonale.
  • Efecte vasculare.
  • Tulburări neurologice.
  • Decalaj de creștere.
  • Pierderea oaselor.
  • Obezitatea și sindromul metabolic.
  • Imunosupresia.
  • Apoptoza disproporționată.


Strategii generale pentru prevenirea și monitorizarea efectelor secundare induse de CS

Pentru a minimiza apariția efectelor secundare, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficientă pentru perioada minimă de timp necesară pentru atingerea obiectivelor tratamentului. Dacă este posibil, trebuie luată în considerare administrarea zilnică, intermitentă sau alternativă dimineața. Toate comorbiditățile și bolile preexistente care pot crește riscul de reacții adverse trebuie tratate înainte de inițierea CS. Pacienții trebuie instruiți să evite contactul cu persoanele care au infecții precum zona zoster, varicela sau rujeola. Pacienții trebuie sfătuiți să poarte un card de tratament cu steroizi și să adopte un stil de viață și obiceiuri care pot ajuta la reducerea riscului de supraponderalitate, cum ar fi activitatea fizică regulată, o dietă hipocalorică și un stil de viață sănătos.

Când este indicat, este adecvat să adăugați un alt medicament imunomodulator, care să permită reducerea dozei de CS. Terapia prescrisă de medicul supraveghetor nu trebuie oprită brusc.


Corticomania și corticofobia

În ciuda succesului incontestabil al terapiei CS, scepticismul cu privire la utilizarea lor crește din nou datorită acumulării de date privind toxicitatea lor. Freyberg și colab. a descris efecte similare la 44 de pacienți care au primit 100 de zile de tratament cu cortizon la o doză de întreținere de 50-75 mg pe zi. Autorul concluzionează că cu cât durează mai mult tratamentul, cu atât este mai probabilă șansa de complicații. Până la începutul anilor 60, au fost descrise majoritatea efectelor secundare ale CS și s-a dezvoltat un concept pentru aplicarea lor, cu unele dintre următoarele recomandări:

  • Nu utilizați niciodată ca terapie inițială pentru artrită.
  • A fi numit după lipsa efectului altor abordări terapeutice.
  • Nu fi singurul tratament.
  • A fi numit după o cercetare atentă a contraindicațiilor și infecțiilor la fiecare pacient.

Prejudecățile cu privire la CS nu scad, în ciuda utilizării lor pe scară largă, și în cele din urmă conduc la crearea unui nou grup de medicamente - „antiinflamatoare nesteroidiene”, permițând reducerea dozei.

Până în prezent, deși cresc morbiditatea datorită diverselor efecte secundare, în ciuda utilizării lor optimizate, CS face multe boli mortale cronice și cronice vindecabile.

Atitudinile publice negative împotriva terapiei CS sunt de obicei prezente acolo unde există alternative. Sunt cunoscute dispozițiile împotriva utilizării lor locale în dermatita atopică, corticosteroizii inhalatori etc. Pacienții a căror supraviețuire se datorează puterii lor terapeutice sunt mult mai puțin rezistenți la tratamentul cu CS. Un bun exemplu în acest sens sunt pacienții cu boli autoimune.

Un sondaj efectuat de un farmacist clinic la 204 de pacienți tratați cu CS a arătat următoarele atitudini ale pacienților:

  • 30% dintre pacienți au o teamă moderată de efecte secundare.
  • 9% se tem de efectele secundare grave.
  • 4% nu sunt conștienți de efectele secundare.
  • 57% cred că tratamentul nu provoacă disconfort.
  • 40% au evitat frecvent sau complet tratamentul.
  • 40% nu efectuează regulat tratamentul prescris din cauza fricii de reacții adverse.

Un alt studiu care a inclus rețete ambulatorii pentru CS a constatat că cele mai frecvente afecțiuni pentru care au fost externate au fost: durere (23%), astm sau alte boli pulmonare (20%), boli dermatologice (19%), alergii. (6%), altele (17%). S-a constatat că în multe dintre aceste afecțiuni diagnosticul nu este clar, dar se caută un efect rapid al tratamentului.

Aceste studii demonstrează că atitudinile față de CS în medii medicale și non-medicale trebuie dezvoltate prin educația adecvată a pacientului, conștientizarea medicului și standardizarea practicii medicale.

„Corticosteroizii sunt periculoși!”, Cu acest avertisment proeminentul reumatolog american prof. W. A. ​​Katz începe capitolul despre tratamentul cu corticosteroizi într-unul din manualele sale, subliniind nevoia lor inevitabilă în acest domeniu.

La mai bine de 60 de ani de la introducerea corticosteroizilor sintetici, comunitatea medicală și societatea încă nu pot găsi un echilibru între corticomanie și corticofobie. Și este necesar deoarece, deși periculoase, aceste medicamente eficiente rămân baza terapiei antiinflamatorii în medicina modernă.