Dr. Stefan Ivanov

maligne

Factori biologici pentru dezvoltarea cancerului ginecologic
1. Administrarea de estrogen dezechilibrat poate duce la hiperplazie glandulară.
2. Cancerul endometrial se poate dezvolta în tumorile cu celule granuloase care produc estrogen endogen.
3. Cancerul endometrial se poate dezvolta în afecțiunile hepatice cu degradare redusă a estrogenilor.
4. La femeile obeze care au o conversie periferică excesivă a androstendionei în estronă - se poate dezvolta cancer endometrial.
5. Perimenopauza se caracterizează prin cicluri anovulatorii care conduc la o producție ridicată de estrogen, provocând cancer endometrial.


Risc pentru cancerul endometrial - cel mai frecvent asociat cu afecțiuni care implică un exces de estrogen mai mult decât testosteronul, prin producția crescută sau degradarea redusă a estrogenului sau prin aportul extern de estrogen.

      Castrarea chirurgicală la o vârstă fragedă cu conservarea uterului este un factor protector puternic.
  1. Exercițiile fizice și joggingul reduc nivelul de estrogen. Fumatul scade, de asemenea, nivelul de estrogen.
  2. Estrogenul fără un ingredient de progesteron ca terapie de substituție hormonală poate crește riscul de cancer endometrial.
  3. Tamoxifenul, cu efectul său agonist asupra uterului, crește riscul de cancer endometrial.
  4. Pastilele anticoncepționale reduc riscul de cancer endometrial.


Nu este încă pe deplin clar modul în care factorii genetici de risc pentru cancerul endometrial se încadrează în formula „excesului de estrogen”, dar este clar că cancerul endometrial poate apărea în familiile cu cancer colorectal moștenit non-polipozic asociat cu ADN - gene de reparare a nepotrivirii.


Cancer ovarian

      Efectul protector al sarcinii și efectul protector al contraceptivelor. Ovulația lunară este perturbată și integritatea suprafeței ovariene este perturbată.
  1. De asemenea, stimularea excesivă a gonadotropinei în ovar poate duce la cancer ovarian.
  2. Acetaminofenul protejează împotriva dezvoltării cancerului ovarian.
  3. Cancerul ovarian se dezvoltă după 10-15 ani de radioterapie pentru cancerul de col uterin.
  4. Fumatul, cofeina, acidul tanic, zahărul lactic sau galactoza.
  5. Utilizarea talcului în igiena genitală poate crește riscul bolii.
  6. Endometrioza este un factor de risc, în special tipurile de celule endometrioide și clare. Prin urmare, legarea tuburilor poate reduce riscul de cancer ovarian.


Factori de risc genetic - mama sau sora cu boala pot crește riscul de a dezvolta cancer ovarian de relativ de 2-3 ori. Factorii genetici specifici includ mutații în BRCA1 și BRCA2, precum și gene care nu corespund ADN-ului.

Factorul genetic este mai frecvent în familiile în care un număr de rude sunt afectate de cancer de sân sau cancer ovarian. Mutațiile se găsesc la un număr surprinzător de mare de femei cu cancer ovarian sporadic - 10% în unele studii, până la 40% (sindrom Eschkenasi) la femeile de origine etnică evreiască.


Cancer cervical

      Este puternic asociat cu practicile sexuale și include o vârstă fragedă a primului raport sexual cu mai mulți parteneri sexuali sau cu bărbați cu risc ridicat.
  1. Fumatul este un factor de risc.
  2. Control citologic la 3 ani - femeile au 1/10 din riscul celorlalți care nu sunt urmăriți.
  3. Contraceptivele orale cresc riscul, în special al adenocarcinoamelor.
  4. Adăugați vit C, carotenoizi și vitamina E.
  5. Progresia CIN la femeile imunosupresate și după transplantul de rinichi.


Cancer genetic în cancerul ovarian epitelial
Carcinomul ovarian provine dintr-o singură ramură (adică sunt monoclonali) sau rezultă dintr-o singură mutație. Cancerul este o boală complexă care rezultă din modificări genetice care perturbă mai multe funcții ale celulelor, moartea celulară programată, gestionarea celulelor, care controlează practic și în cele din urmă numărul de celule dintr-o populație. Tulburarea genetică care stă la baza dezvoltării cancerului are o etiologie diversă și pierderea mecanismelor de reparare a ADN-ului și joacă astfel un rol în acumularea mutațiilor. Cancerul se caracterizează și prin capacitatea de a invada țesuturile din jur și de a metastaza. Multe dintre modificările moleculare implicate în acest proces au fost elucidate.

Reglarea proliferării
Nivelul de proliferare este un factor determinant major al numărului de celule dintr-o populație. Pentru a preveni proliferarea excesivă, sinteza ADN și diviziunea celulară sunt de obicei suprimate. Când proliferarea este adecvată, aceste mecanisme inhibitoare sunt suprimate și sunt conduse semnale stimulatoare ale creșterii.

Tumorile maligne se caracterizează prin modificări ale genelor care controlează proliferarea. Există o activitate crescută în genele implicate în stimularea proliferării (oncogene) și pierderea mecanismului inhibitor al creșterii (gene supresoare tumorale).

Creșterea proliferării este doar unul dintre numeroșii factori care contribuie la creșterea cancerului.


Moartea celulelor
În celule, este posibil să se activeze o cale suicidă numită apoptoză (derivată din limba greacă și înseamnă frunzele îmbătrânirii, moartea și căderea unui copac). Din punct de vedere morfologic, apoptoza se caracterizează prin condensarea cromatinei și contracția celulară. Acest proces este diferit de necroză, care implică pierderea osmoregulării și fragmentarea celulară. Include gene care codifică proteinele care sunt localizate în membrana mitocondrială.

Gena Bcl-2 a fost primul identificat în limfoamele cu celule B, iar expresia acestei gene inhibă apoptoza. Genele care stimulează permeabilitatea membranei stimulează apoptoza. Familia enzimelor proteolitice citosolice (caspaze) este de asemenea activată. Dezvoltarea procesului de cancer include o proliferare crescută sau scăderea apoptozei. Apoptoza servește la prevenirea transformării maligne prin eliminarea celulelor în care au apărut mutații.

Gena supresoare tumorale P-53 este un regulator critic al ciclului celular și al apoptozei ca răspuns la tulburările ADN (modificări ale ADN-ului).


Îmbătrânirea celulară

Se datorează restricției (scurtării) secvenței ADN repetitive (repetitive), care este localizată și închide fiecare cromozom - numit telomeraza. Se crede că telomerasele sunt implicate în stabilizarea cromozomială și în prevenirea recombinării în timpul mitoză.

Celulele maligne previn imbatranirea prin cresterea activitatii telomerazei, care prelungeste telomeraza. Telomerasele sunt un complex ribonucleoproteic. Detectarea activității telomerazei este importantă pentru diagnosticarea precoce a cancerului. Activitatea telomerazei se găsește în fracțiuni mari în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerele ovariene, cervicale și endometriale. Este utilizat mai ales în cancerul endometrial.


Oncogene
S-a demonstrat că modificările genelor care stimulează creșterea celulelor (oncogene) pot provoca transformări maligne. Oncogenele sunt activate prin amplificarea oncogenelor cu supraexprimarea rezultată a proteinei corespunzătoare. În loc de 2 copii ale acestor gene, se obțin 40 de copii. Unele oncogene sunt activate de mutații punctuale. Unele oncogene pot fi translocate de la un sit cromozomial la altul.


Factorii de creștere a peptidelor și receptorii acestora
Legându-se de receptorii membranei celulare, factorii de creștere a peptidelor din spațiul extracelular pot stimula o cascadă de modificări moleculare care duc la proliferare. Spre deosebire de hormonii endocrini, care sunt secretați în sânge pentru a afecta organele țintă îndepărtate, factorii de creștere a peptidelor reacționează de obicei cu mediul local în care sunt secretați. Au fost izolate mai mult de o duzină de receptori kinaze care leagă factorii de creștere a peptidelor. Acestea duc la activarea proliferării celulare.


Transducția semnalului extranuclear
Odată ce factorii de creștere a peptidelor și receptorii lor interacționează, se generează semnale moleculare secundare pentru a transmite stimuli mitogeni către nucleu. Această funcție se realizează prin căi complexe de transducție a semnalului care apar în membrana celulară internă și citoplasmă. Multe dintre aceste semnale implică fosforilarea proteinelor de către enzime numite kinaze.

Genele proteinei G din familia ras se numără printre cele mai frecvente oncogene mutante în cancerul endometrial și cancerul gastro-intestinal.
Activarea genei Ras implică de obicei mutații punctuale la codonii 12, 13 sau 61 care duc la molecule activate.

Factori nucleari
În transcrierea nucleară, factorii implicați în stimularea proliferării, amplificarea membrilor familiei genelor myc, sunt cel mai adesea implicați în dezvoltarea cancerului.


Gene tumorale - supresoare
Pierderea funcției genei supresoare tumorale joacă un rol în dezvoltarea majorității cancerelor. Acest lucru implică de obicei un proces în doi pași în care ambele copii ale genei supresoare tumorale sunt inactivate. În majoritatea cazurilor, există o mutație într-una din copiile genei supresoare tumorale și pierderea celeilalte copii din cauza ștergerii unui segment mare al cromozomului în care se află gena.


Gene supresoare de tumori nucleare
Mutația de gena supresoare tumorale p53 este cel mai frecvent eveniment genetic descris în aceste tipuri de cancer.


Gene supresoare tumorale extranucleare
Gena PTEN - inhibă invazia și metastaza.


Invazia și metastaza
Pierderea aderenței - În cancer, expresia moleculelor adezive se modifică, ducând la întreruperea mecanismului homeostatic normal.
Integrinele sunt foarte importante. Modificarea expresiei integrinei este observată în cancer și facilitează invazia și metastaza.
β? catenin apare în cancerul endometrial.

Invazie - Liza membranei bazale și a proteinelor matricei precum colagenul, laminina, fibronectina este o parte importantă a invaziei tumorale și a migrației celulare. Metalproteinazele (MMP) sunt crescute în cancerul endometrial, cervical și ovarian.

Angiogeneza - Extinderea unei tumori solide peste 1mm3 necesită neovascularizare. Aceste noi vase de sânge oferă o cale către metastaze ale celulelor canceroase și există o asociere între saturația vasculară ridicată și supraviețuirea slabă în cazurile de cancer ginecologic.

Citokinele stimulează acest proces ca factor de creștere a fibroblastelor (FGF) și factor de creștere endotelial vascular (VEGF). Angiostatina reduce volumul tumorii.
Cancerele ginecologice
Cancerul corpului uterin
Estrogenii cresc efectul mitogen, cresc mutațiile spontane, facilitează expansiunea clonală.
Estrogenii pot acționa complet ca agenți cancerigeni.
20% dintre adenocarcinoame au aneuploidie/conținutul de ADN a crescut/- este asociat cu stadiul avansat, supraviețuirea slabă.
Testarea genetică clasifică cancerul corporal drept estrogen de tip I? cancer dependent și tip II variantă mai virulentă.


Oncogene:
Supraexprimarea Ea? 2/nou receptorul tirozin kinazei este observat la 10-15% din cancerul endometrial și este asociat cu stadiul avansat și prognosticul slab. Oncogena fms® include (codifică) tirozin kinaza, care servește ca receptor pentru factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF). Supraexprimarea FMS este asociată cu stadiul avansat, gradarea slabă și invazia miometrială profundă.

Alte oncogene sunt: ​​K-ras, H-ras și N-ras. C-myc - apare în endometru normal, endometrioză și unele carcinoame endometriale.

Gene supresoare tumorale
Pierderea funcției genei supresoare tumorale p53 este unul dintre cele mai frecvente fenomene genetice în cancerul endometrial. Supraviețuirea pacienților cu p53 supraexprimat este mai slabă decât cea în care nu este supraexprimată.

Mutații ale genei supresoare tumorale PTEN pe cromozomul 10q se găsește în 30-50% din carcinoamele endometriale NB! (Ștergerile, inserțiile și mutațiile sunt cele mai frecvente). Sunt deosebit de frecvente în carcinoamele endometrioide. Gene de reparare a ADN-ului.

ADN-ul microsatelit conține părți repetitive care sunt larg dispersate în genom. Se vorbește despre instabilitatea microsateliților - cancer de tip I și care au un prognostic bun. Apare în sindromul Lynch II (HNPCC) - cancer colorectal ereditar nonpolipozic.

Pierderea ADN-ului? eficacitatea restaurativă crește posibilitatea progresiei maligne datorită modificărilor genelor oncogene și supresoare tumorale.

Cancer ovarian
Cele mai frecvente tipuri de cancer ovarian moștenit se datorează unei mutații moștenite în gena mamar/ovarian BRCA1. Cromozomul 17q. BRCA1 este o genă supresoare tumorale. Caracteristicile histologice ale cancerului ovarian la purtătorii BRCA1 și ale cancerelor sporadice nu diferă semnificativ. Majoritatea sunt carcinoame seroase avansate, moderate până la slab diferențiate.

BRCA2 se găsește în 35% din cancerele ovariene ereditare. Vârsta medie pentru dezvoltarea acestui tip de cancer este de 50,6 ani. Cea mai bună consultație pentru aceste femei este un test genetic total NB.
Șansa de a detecta mutațiile BRCA1 și BRCA2 la o femeie cu vârsta peste 50 de ani care este singurul membru al familiei cu cancer ovarian sau de sân este mai mică de 3%. În familiile cu două cazuri de cancer ovarian și două cazuri de cancer mamar, șansa de a detecta o mutație este de 80%.

Dacă există 10% șanse de a detecta o mutație, testarea genetică este rezonabilă. Aceasta înseamnă pentru practică - 2 rude de gradul I sau II cu cancer ovarian la orice vârstă sau cancer mamar înainte de vârsta de 50 de ani.

Cancer ovarian sporadic - este de obicei o boală monoclonală care începe în ovar. Există unele dovezi că unele tipuri de cancer seros papilar care încep în peritoneu cu mutații BRCA1 pot fi policlonale.

Aici? 2/neu oncogene este, de asemenea, supraexprimat în aproximativ 20% din cancerele ovariene și a fost asociat cu o supraviețuire slabă în unele studii, dar nu în toate studiile.

Modificări ale genei supresoare p53 este cel mai frecvent eveniment genetic descris până acum în cancerul ovarian. Incidența supraexprimării mutantei p53 este semnificativ mai mare în stadiile avansate III și IV (40-60%) decât în ​​cancerul în stadiul I (10-20%).

Cancer cervical
400.000 de cazuri pe an imbolnaveste-te in lume.
Infecția cu HPV + alți factori sunt importanți.
ЧПВ - Oncoproteinele E6 și E7 sunt principalele gene transformatoare ale lanțurilor oncogene HPV. Proteina HPV E7 joacă un rol primordial în legarea și inactivarea produsului genei supresoare tumorale de retinoblastom (Rb).
Proteinele E6 din subtipurile oncogene de HPV se leagă și dezactivează produsul genei supresoare tumorale p53.

Modificări genetice dobândite
3p, 11p și alte situri cromozomiale sunt foarte importante.
genele ras și myc sunt foarte importante.
C-myc - este supraexprimat în cinIII.

Boli trabloblastice gestaționale
Alunițele complete sunt asociate cu 2 seturi complet haploide de cromozomi paterni (paterni) în absența cromozomilor materni. Femeile cu 2 aluniți prezintă un risc de 25% de a dezvolta un nou mol de hidatidoză.

Eliminarea cancerului ovarian
Dr. Philippa O? Brein și prof. Rob Sutherland și Neville Hacker
Proiectul genomului uman (1990)

250 gene + 150 gene
pornit oprit

Un extract de celule ADN, care este o copie a acestuia ADN + vopsea fluorescentă + cip genic/bindir/- semnal strălucitor + software de calculator .