Yordan Popov 1,2, Milena Peruhova 1, Lyubomir Spasov 3, Boris Krastev 4, Georgi Hinkov 1, Vasya Hristova 1, Svetlomir Takov 1, Karina Blagoeva 1,2, Vera Yordanova 1,2, Nonka Yurukova 1,2
1 Clinică de Medicină Internă, Spitalul Universitar „Lozenets”, Sofia; 2 Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Sofia „St. Kliment Ohridski, Facultatea de Medicină; 3 Spitalul Universitar Lozenets, Sofia; 4 Spitalul Nadezhda, Sofia, Clinica de oncologie

gastrointestinale

Tumorile neuroendocrine (NET) sunt un grup eterogen de neoplasme care apar din celulele neuroendocrine din corpul uman. Acestea provin cel mai adesea din mucoasa stomacului și a intestinului subțire, mai rar din pancreas, plămâni și glanda tiroidă. Deoarece NET-urile pot proveni din diferite părți ale tractului gastro-intestinal (GIT), aceasta determină, de asemenea, diversitatea în manifestările lor biologice și clinice. Etiologia NET este încă neclară. Procentul principal al acestora apare sporadic, dar în unele cazuri se observă și ereditatea. Majoritatea acestor tumori produc substanțe biologic active (tumori secretoare/funcționale), ceea ce determină în mare măsură manifestările lor clinice.

Chiar și astăzi, în ciuda vastei experiențe factuale și clinice acumulate, aceste unități nosologice sunt slab cunoscute și pot fi cu ușurință ratate. În abordarea diagnosticului diferențial pentru pacient, aceștia sunt, de asemenea, slab presupuși, ceea ce duce la întârzieri în diagnostic și erori în tratamentul lor.


Date epidemiologice

Incidența tumorilor pancreatice gastrointestinale neuroendocrine (NET-GEP) în ultimele decenii a arătat o tendință de creștere și este estimată în prezent la 35/100.000 pe an. Incidența maximă este după a cincea decadă de viață, cu excepția carcinoidului din apendice, care apare în jurul vârstei de 40 de ani, și la pacienții cu neoplazie endocrină multiplă tip 1 (MEN-1), precum și la cei cu von Boala Hippel. Lindau poate avea o manifestare inițială a bolii cu 15-20 de ani mai devreme decât cele cu o formă sporadică [2] .


Diagnosticul NET-GEP

Materialul pentru diagnosticul histologic este cel mai adesea dobândit printr-o procedură chirurgicală sau ecoendoscopică. Deși grupul NET este extrem de eterogen, s-a constatat că toți exprimă anumiți markeri neuroendocrini, cum ar fi cromogranina A și sinaptofizina (markeri pan-neuroendocrini). Alți markeri imunohistochimici, care sunt adesea pozitivi în NET, sunt enolaza neuron-specifică și CD56, dar nu sunt suficient de specifici. Descrierea detaliată a caracteristicilor macroscopice, microscopice și imunohistochimice ale acestor tumori este de o importanță capitală pentru diagnosticul corect și stadializarea lor exactă. Testarea imunohistochimică pentru Ki-67 este obligatorie și este utilizată ca marker pentru a determina gradul de diferențiere a NET în clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) [3]. .

Tabelul 1: Tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice. Clasificarea OMS 2010 [4]

NU G2, Ki-67 3-20%

Adenocarcinom mixt și carcinom neuroendocrin (MANEC)

NU - tumori neuroendocrine; NEK - carcinom neuroendocrin; MANEC - adenocarcinom mixt și carcinom neuroendocrin

Asociația Europeană pentru Studiul NET propune o clasificare care împarte tumorile în funcție de originea lor și de producția hormonală (Tabelul 2).

Tumori neuroendocrine intestinale (carcinoide, 50% din GEP-NET)

Tumori endocrine pancreatice (PET) (

2. 1 care nu secretă (45-60% din PET)

2. 2 secretorii (40-55% din PET)

Clasificarea TNM a NET pe stomac, pancreas, duoden, fiola Fateri sau jejun proximal este complexă și greoaie. Este utilizat în principal în scopuri științifice.

Stadiul preoperator trebuie să includă scintigrafie sensibilă la somatostatină, care poate fi înlocuită acum cu PET/CT Gallium 68 (tomografie cu emisie de pozitroni). Această metodă de diagnosticare are o sensibilitate și o specificitate mai mari decât scintigrafia receptorilor de somatostatină. Deoarece nu toate tumorile au o expresie suficient de ridicată a receptorilor de tip 2 de somatostatină, CAT (tomografia computerizată) și RMN (imagistica prin rezonanță magnetică) sunt de asemenea importante în algoritmul de diagnosticare [5]. .

Informații suplimentare de diagnostic sunt furnizate prin metode endoscopice pentru evaluarea tractului gastro-intestinal: gastroscopie, colonoscopie, endoscopie cu ultrasunete și endoscopie cu capsule. Studiile de imagistică trebuie întotdeauna completate prin testarea markerului neuroendocrin cromogranina A [6] .

La pacienții cu NET al intestinului subțire, studiul acidului 5-hidroxi-indol-acetic în urină, în combinație cu cromogranina serică A, este o parte esențială a procesului de diagnostic.

Aproximativ 30% din cazurile de NO bine diferențiat al intestinului subțire (carcinoide) sunt prezentate clinic cu așa-numitele. sindromul carcinoid, inclusiv diaree, modificări fibrotice endocardice și înroșirea paroxistică. Sindromul carcinoid este cauzat de substanțe biologic active, precum serotonina și diferite alte tipuri de peptide, care sunt produse în principal de metastaze hepatice.


Tratamentul NET în stadiu avansat timpuriu/local

Toți pacienții cu NET al intestinului subțire sunt indicați pentru tratament chirurgical. Rezecția radicală a tumorii primare și efectuarea disecției limfatice precise sunt cruciale pentru prognosticul bolii. La pacienții în stadiul I și II, supraviețuirea la 5 și 10 ani este de 100%. În etapele mai avansate este de 95% pentru stadiul III și respectiv 80% pentru stadiul IV.

Tratamentul chirurgical include rezecția intestinului subțire sau hemicolectomie dreaptă afectată (în funcție de localizarea primară a tumorii), precum și disecția limfatică obligatorie a ganglionilor limfatici mezenterici și retroperitoneali. Pacienții aflați în stadiul metastatic (cel mai adesea cu metastaze hepatice) sunt, de asemenea, supuși unui tratament chirurgical, deoarece acest lucru reduce probabilitatea apariției complicațiilor din tumora primară, cum ar fi ileus obstructiv, fibroză mezenterică sau invazia tumorii în vasele de sânge adiacente. Rezecția segmentelor intestinale subțiri lungi trebuie evitată din cauza riscului de dezvoltare postoperatorie a sindromului intestinului subțire.

Pacienții cu NET al pancreasului sunt, de asemenea, potriviți pentru tratamentul chirurgical, dar aici sunt decisive simptomele clinice, dimensiunea și localizarea tumorii, precum și prezența metastazelor la distanță. Tratamentul chirurgical trebuie utilizat la toți pacienții, chiar și la cei cu boală avansată care implică prezența metastazelor hepatice. Tipul de intervenție chirurgicală depinde de localizarea tumorii și poate fi mai multe opțiuni: rezecție pancreatico-duodenală (operația Whipple); pancreatectomie distală; enucleația tumorii cu rezecție pancreatică. Aici, la fel ca în rețeaua intestinală subțire, disecția limfatică precisă este esențială pentru prognosticul pe termen lung al pacientului. Rezecțiile laparoscopice în NET pancreatic nu sunt recomandate din cauza necesității unei disecții limfatice amănunțite și a examinării atente a prezenței diseminării metastatice a bolii. NET-urile pancreatice în stadiul G3 (carcinoame de grad scăzut) nu sunt de obicei supuse tratamentului chirurgical datorită faptului că au un curs agresiv și dezvoltă metastaze multiple precoce [7-8]. .


Tratamentul bolii avansate/metastatice

Chirurgia citoreductivă este utilizată în tratamentul bolilor metastatice, care are diseminare limitată și când mai mult de 70% din masa tumorală este supusă rezecției [9]. Alegerea dintre ablație (ablație prin radiofrecvență, termoterapie indusă de laser) sau alte tehnici locoregionale (embolizare transarterială hepatică selectivă - TAE și chemoembolizare - TACE) depinde de numărul, tipul și localizarea leziunilor secundare respective, precum și de nivelul de expertiză.centru clinic. Dacă există o formare tumorală mare (boală voluminoasă), se recomandă citoreducția timpurie (chiar și în tumorile care nu secretă), caz în care scopul este de a reduce încărcătura tumorii (downstaging).

TAE și TACE vizează ocluzia selectivă a arterei hepatice, iar aceste două proceduri pot fi aplicate metastazelor hepatice provenite din toate tipurile de NET G1/G2. Durata răspunsului clinic în aceste cazuri este în intervalul 14-20 luni. După răspunsul obiectiv TAE și TACE (CR sau PR) din punct de vedere al simptomelor, markerii tumorali și constatările radiologice sunt raportate la 70-100%, 50-90% și, respectiv, 30-50% dintre pacienți. TAE și TACE nu pot fi utilizate la pacienți după rezecția pancreatică-duodenală a lui Whipple din cauza riscului ridicat de complicații post-procedurale [10] .

Difracția cu raze X este o metodă adecvată pentru controlul local al tumorilor mai mici de 5 cm, cu până la 80% răspuns simptomatic, cu control al simptomelor timp de până la 1 an. Această tehnică este contraindicată în cazurile de tromboză v. porte, precum și la pacienții cu funcție hepatică afectată.


Tratamentul medicamentos al tumorilor neuroendocrine

În prezent, nu există un algoritm general acceptat pentru a determina secvența de aplicare a diferitelor metode pentru controlul local și de sistem al NET.

1. Analogii somatostatinei

Analogii somatostatinei sunt standardul pentru terapia de primă linie la pacienții cu secreții NO [11-12]. Datorită efectelor secundare pronunțate, interferonul-alfa este utilizat ca a doua linie de tratament pentru acest tip de tumoare [13] și este posibilă o combinație de interferoni-alfa și analogi de somatostatină, mai ales în cazurile în care controlul optim al simptomelor nu este realizat.numai cu analogi de somatostatină. Analogii somatostatinei nu trebuie utilizați pentru terapia adjuvantă după rezecția NET G1 și G2, indiferent de originea tumorii și de potențialul de diseminare micrometastatică.

2. Terapia vizată

Inhibitorii tirozin kinazei (sunitinib și pazopanib) prezintă activitate antitumorală semnificativă la pacienții cu NET pancreatic. Sunitinib este în prezent înregistrat la nivel mondial pentru tratamentul NET pancreatic.

Chimioterapia sistemică este recomandată la pacienții cu metastatic NET G1/G2, precum și la toate tumorile G3. În prezent, tratamentul sistemic al tumorilor carinoide clasice (G1) nu aduce beneficii semnificative - un grad de răspuns obiectiv sub 15%. Chimioterapia sistemică are un loc în tratamentul pacienților cu tumori G1/G2 care au diseminare hepatică progresivă și inoperabilă. Se utilizează o combinație de streptozocină și 5-fluorouracil (5-FU)/doxorubicină, caz în care se obține un răspuns obiectiv la 35-40% dintre pacienți.

Pacienții cu NEK G3 și metastaze hepatice sunt supuși chimioterapiei duble cisplatină/etopozidă, indiferent de dimensiunea tumorii primare.


Urmărirea pacienților cu NET

Urmărirea pacienților cu NET trebuie să includă imagistica periodică și monitorizarea parametrilor biochimici. Cazurile de NET G1/G2 care au fost supuse tratamentului chirurgical R0/R1 sunt supuse monitorizării CT sau RMN la fiecare 3-6 luni. În ceea ce privește markerii tumorali, concentrațiile serice de cromogranină A și enolază specifică neuronului sunt utilizate în practica clinică, aceasta din urmă fiind deosebit de utilă atunci când cromogranina A nu este modificată.

Supraviețuirea de cinci ani la pacienții cu tumori carcinoide ale intestinului subțire este de 60% pentru toate etapele, iar pentru centrele clinice foarte specializate atinge 75%. La pacienții cu NET al pancreasului, supraviețuirea celui de-al cincilea an este determinată de răspândirea bolii, variind între 60% și 100% în stadiile incipiente, scade la 40% în procesele avansate local și ajunge la nu mai mult de 25% la pacienții cu tumori metastatice [21-24] .

Diagnosticul de NET trebuie confirmat prin examen imunohistochimic (cromogranină A, sinaptofizină, Ki67).

Sistemele moderne de stadializare NET ar trebui aplicate în practica clinică.

Studiile de imagistică bazate pe receptorul somatostatinei, împreună cu CT și/sau RMN, sunt standard în diagnosticul NET.

În NET avansat local al intestinului subțire (carcinoid) se recomandă tratamentul chirurgical.

Tratamentul cu analogi de somatostatină este prima linie de terapie pentru toate rețelele secretoare, precum și pentru rețeaua intestinală subțire G1/G2 (tumori carcinoide).

Everolimus și sunitinib au fost raportate pentru tratamentul NET pancreatic, pe baza rezultatelor a două studii clinice de fază III.

Monoterapia cu temozolomidă sau în asociere cu capecitabină a prezentat rezultate promițătoare în tratamentul NET pancreatic.