Prof. Dr. Vanya Gerova
Clinica de gastroenterologie, UMHAT „Regina Joanna” - ISUL, Sofia; Departamentul de Gastroenterologie, MU-Sofia

boli

Cerealele care conțin gluten (cum ar fi grâul, secara și orzul) au fost întotdeauna o componentă majoră în dieta oamenilor din țările occidentale, dar consumul lor crește și în țările din est datorită percepției progresive a modului de viață occidental. Prin urmare, bolile legate de gluten (GVHD) devin treptat un fenomen semnificativ epidemiologic cu o răspândire globală, atrăgând atenția comunității științifice [1-4] .

Glutenul este principala proteină structurală a grâului. Se compune din două fracții principale în funcție de solubilitatea lor în alcooli apoși: gliadine solubile (prolamine) și glutenine puțin solubile [5]. Pe lângă grâu, glutenul se găsește la orz, secară, ovăz și alte specii înrudite. Prolaminele se caracterizează printr-un conținut ridicat de aminoacizi prolină și glutamină și o secvență specifică de aminoacizi, care le face rezistente la hidroliza proteolitică în tractul gastrointestinal (GIT). La unii indivizi, aceste peptide pot traversa bariera epitelială și pot activa sistemul imunitar, generând un răspuns alergic (alergie la grâu) sau autoimun (enteropatie glutenică). Hidroliza incompletă a prolaminelor duce la modificări semnificative la nivelul intestinului și provoacă simptome intestinale și/sau extraintestinale [6]. .

În anii 1980, GE și dermatita herpetiformă (HD) erau singurele boli cunoscute cu un rol bine documentat al glutenului în patogeneza lor. Recent, glutenul și alte proteine ​​au fost recunoscute ca o posibilă cauză de alergie la grâu (AP) [7]; rolul lor într-un nou sindrom, definit ca sensibilitate la gluten non-celiac (NCG), este, de asemenea, discutat [4]. Prin urmare, spectrul GVHD acoperă o gamă largă de la gastroenterologie la alergie și de la neurologie la dermatologie și poate fi împărțit în trei grupe principale: tulburări autoimune, alergice și non-autoimune, non-alergice [1]. În marea familie SGS, fiecare tulburare prezintă un răspuns fiziopatologic unic la aportul de gluten, deși poate exista o suprapunere semnificativă în prezentarea clinică. Articolul prezintă informații actualizate despre diferitele SGS, diagnosticul lor și liniile practice pentru aplicarea modificărilor specifice ale dietei.

Enteropatie cu gluten

GE poate apărea la orice vârstă, mai des la femei. Clasificarea Oslo (2011) identifică următoarele prezentări clinice ale GE: clasic, neclasic, subclinic, potențial și refractar [11]. În loc de „clasic/non-clasic”, se propune o terminologie mai practică, adică. intestinal/extraintestinal [9] pentru cele două fenotipuri clinice principale, care pot apărea individual sau în combinație.

Simptomele intestinale sunt mai frecvente la populația pediatrică și se caracterizează prin diaree, pierderea poftei de mâncare și creștere sternă [9]. La adulți, sindromul de malabsorbție cu diaree cronică, scădere în greutate și astenie apare doar în 10% din cazuri [8,9]. Manifestările extraintestinale pot fi singurele simptome ale bolii. Cel mai adesea acestea includ anemie feriprivă, modificări ale densității minerale osoase, defecte ale smalțului dinților, hipertransaminemie, o gamă largă de simptome neurologice, tulburări endocrine și reproductive etc. predispoziție genetică și autoimunitate [9,12] .

Forma subclinică include pacienții cu simptome/semne sub pragul de identificare clinică și este adesea recunoscută numai după evaluarea efectelor benefice ale unei diete fără gluten (BGD). Un exemplu tipic sunt pacienții supuși screeningului serologic ca rude ale pacienților cu GE sau cazuri identificate ca urmare a unei strategii de screening în populația generală. Potențialul GE se caracterizează prin markeri serologici și genetici pozitivi în mucoasa intestinală normală și semne minime de inflamație [9,12]. Nu este clar dacă acești pacienți sunt supuși BGD. În cele din urmă, GE refractară se caracterizează prin simptome persistente și atrofie viloasă după cel puțin 12 luni de BGD severă. Poate duce la complicații, cum ar fi jejunoileita ulcerativă și limfomul intestinal [8,9,12] .

GE clasic este diagnosticat pe baza unei combinații de simptome clinice, rezultate ale testelor serologice și examinarea histologică a biopsiilor duodenale [1,8]. Testele serologice sunt primul pas al diagnosticului și trebuie efectuate pe fundalul unei diete care conține gluten! Datorită specificității și sensibilității ridicate, testul cel mai utilizat este anti-EMA sau anti-TG2 clasa IgA. La pacienții cu deficit selectiv de IgA, studiile se bazează pe IgG: IgG anti-TG2 sau IgG anti-DGP [18]. Biopsia duodenală este standardul de aur la adulți pentru confirmarea diagnosticului în serologia pozitivă. Sunt necesare cel puțin patru biopsii datorită unei posibile focalizări a modificărilor. Modificările histopatologice clasice includ atrofia viloasă, hipertrofia criptelor și numărul crescut de limfocite intraepiteliale (IEL) [8,9]. Niciuna dintre aceste leziuni nu este absolut specifică, deoarece pot fi găsite în alte boli. Diagnosticul a fost confirmat cu serologie pozitivă pentru GE și regresie semnificativă a leziunilor după o perioadă adecvată de BGD strictă. HLA nu poate fi utilizat pentru confirmarea GE, deoarece haplotipul DQ2-DQ8 este prezent la 25-30% din populația generală. Negativitatea acestor gene exclude GE [1,8] .

Tratamentul standard pentru GE este BGD strict pe tot parcursul vieții [1,2,3,11]. Sunt excluse alimentele care conțin grâu, orz și secară și derivatele acestora. Recent, au fost dezvoltate terapii alternative pentru restabilirea mucoasei intestinale și ameliorarea simptomelor la pacienții cu răspuns incomplet sau aderență insuficientă la BGD. Multe variante sunt în prezent studiate în studii clinice, cum ar fi proteaze orale, inhibitori de zonulină, agenți de legare a glutenului și strategii de desensibilizare [13]. .

Expunerea prelungită la gluten, din cauza BGD insuficient de strictă și/sau diagnosticarea tardivă, este un factor major în dezvoltarea complicațiilor, precum și un risc crescut de carcinoame și limfoame ale SCT [8,14] .


Dermatita herpetiformă

Diagnosticul se bazează pe prezența dovezilor clinice și/sau histopatologice care sugerează HD, detectarea prin imunofluorescență a depunerii granulare de IgA de-a lungul frontierei dermico-epidermice sau la vârfurile papilare și dovezile serologice ale autoimunității celiace. Demonstrarea HD ar trebui luată ca dovadă circumstanțială a leziunii intestinului subțire, astfel încât biopsia duodenală nu este necesară în aceste cazuri [20]. Se recomandă urmărirea BGD, chiar și atunci când mucoasa intestinului subțire pare normală, deoarece erupția cutanată în HD este sensibilă la gluten [1,20] .


Alergie la grâu

Alergia la grâu (AP) este un răspuns imun mediat de IgE la proteinele din grâu. Apare de la minute la ore după expunerea la gluten. Include diverse forme identificate prin calea expunerii la alergeni și a răspunsului imunitar ulterior:

  • Alergie clasică la alimente.
  • Anafilaxia grâului (WDEIA).
  • Astm profesional și rinită (de brutari).
  • Contactați urticaria. Anticorpii IgE joacă un rol central în patogeneza acestor boli [1,21] .

Astmul și rinita la brutari sunt reacții alergice bine caracterizate la inhalarea făinii de grâu la lucrătorii din brutării, fabrici și cofetărie [21]. Clasica alergie alimentară este cauzată de ingerarea grâului și afectează pielea, IBD sau căile respiratorii. Anafilaxia indusă de grâu este o formă specială de AP în care aportul de gluten în sine nu provoacă simptome, dar reacțiile alergice apar atunci când sunt declanșate de factori precum exercițiile fizice sau antiinflamatoarele nesteroidiene după aportul de gluten [22]. Urticaria de contact este o reacție alergică la grâu caracterizată prin eritem și apoi eczemă la locul contactului pielii cu proteina din grâu în produsele cosmetice [23] .

Cea mai recentă versiune a Băncii de Nomenclatură a Alergenilor OMS/IUIS descrie 21 de alergeni de grâu bine clasificați. Deși unii alergeni sunt asociați în principal cu simptome respiratorii (inhibitor alfa-amilază/tripsină), HA (proteină nespecifică de transfer lipidic), WDEIA (gliadină din-5) sau urticarie de contact (glutenine HMW), există o suprapunere clară între spectru de proteine ​​responsabile de diferite afecțiuni clinice [24]. Diagnosticul AP se bazează clasic pe teste cutanate (SPT), teste in vitro de imunoglobulină E (sIgE) și teste funcționale. Testele SPT și sIgE in vitro sunt primul nivel de diagnostic. Cu toate acestea, au o valoare prognostică scăzută. Recent, o gamă largă de proteine ​​din grâu au fost identificate ca alergeni [25], dintre care unele sunt deja disponibile pentru diagnostic în AP, cu o precizie diagnostică crescută a testelor IgE in vitro.


Ataxia glutenului

Ataxia glutenică (GA) este descrisă de Hadjivassiliou și colab. [26] ca ataxie sporadică idiopatică în asociere cu anticorpi AGA pozitivi cu sau fără enteropatie. Într-o serie de peste 200 de pacienți cu ataxie sporadică idiopatică, aceștia au găsit AGA pozitiv în aproape jumătate din cazuri. În plus, GA a fost identificată la 20% din toți pacienții cu ataxie, 25% dintre pacienții cu ataxie sporadică și 45% dintre pacienții cu ataxie sporadică idiopatică [26]. Pe de altă parte, anti-EMA și anti-TG2 clasa IgA au fost găsite la doar 38 și respectiv 22% dintre pacienții cu GA, respectiv. În tastarea HLA, 70% dintre pacienții cu GA și AGA pozitivi sunt DQ2-pozitivi, în timp ce restul de 30% sunt variante de DQ8 și DQ1 [26]. În majoritatea cazurilor, ataxia cerebeloasă domină tabloul clinic. Simptomele intestinale sunt prezente la o proporție mică de pacienți cu GA, dar biopsiile duodenale prezintă IEL crescut și atrofie viloasă într-o treime din cazuri.

Din punct de vedere patogen, s-a sugerat reactivitatea încrucișată a anticorpilor dintre epitopii antigenici pe celulele Purkinje și proteinele glutenice [26,27]. De asemenea, s-au găsit anticorpi împotriva TG6, principala transglutaminază exprimată în creier [27,28]. Recomandarea actuală este ca pacienții care prezintă ataxie cerebrală progresivă să fie examinați pentru IC prin AGA IgG și IgA și anti-TG2; dacă este pozitiv, trebuie testate IgG și IgA anti-TG6. Pacienții cu anti-TG2 pozitiv sunt indicați pentru biopsia duodenală [1] .

În ciuda prezenței enteropatiei, pacienții cu pozitivitate pentru oricare dintre acești anticorpi și absența unei cauze alternative de ataxie sunt supuși unei BGD stricte, cu urmărire regulată. Pierderea celulelor Purkinje în cerebel, rezultatul final al expunerii prelungite la gluten la pacienții cu GA este un tratament ireversibil și rapid, incl. BGD este mai probabil să îmbunătățească sau să stabilizeze ataxia.


Sensibilitate non-celiacă la gluten

Sensibilitatea la gluten non-celiac (NGC) este cel mai nou membru al familiei SGS. Descris pentru prima dată la începutul anilor 80 [7], dar în ultimul deceniu numărul pacienților diagnosticați și al publicațiilor pe această temă au crescut semnificativ [1,2,4,18,29,30] .

NCGC se caracterizează prin simptome intestinale și extraintestinale asociate cu aportul de alimente care conțin gluten la persoanele cu GE și AP excluse.

Simptomele se îmbunătățesc după oprirea glutenului și se repetă după reintroducere. Nu s-au detectat anticorpi specifici GE și enteropatia a fost absentă, deși ar putea fi detectată o densitate crescută de CDI + IEL [1]. Pacienții au statutul HLA variabil și prezența variabilă a IgG AGA.

NCH ​​este o tulburare eterogenă cu diferite subgrupuri, potențial caracterizată prin patogeneză, manifestări clinice și evoluție diferite.

Perioada de latență între consumul de gluten și apariția simptomelor este de obicei în câteva ore sau zile [1]. Simptomele GI seamănă cu sindromul intestinului iritabil [30]; poate semăna și cu GE, dar cu o predominanță a manifestărilor extraintestinale, incl. modificări de comportament, dureri osoase sau articulare, crampe musculare, furnicături la nivelul picioarelor, pierderea în greutate și oboseală cronică. În ultimii ani, a fost studiată relația dintre gluten și apariția tulburărilor neurologice și psihiatrice, cum ar fi ataxia, neuropatia periferică, schizofrenia, autismul, depresia, anxietatea și halucinațiile [4,31]. Una dintre conexiunile ipotetice dintre intestin și creier postulează existența unei permeabilități intestinale crescute [32], care permite trecerea peptidelor glutenice (sau a altor proteine ​​din grâu) prin bariera intestinală în sânge și apoi prin bariera hematoencefalică . Dar posibila legătură între NCH și unele tulburări neuropsihiatrice, cum ar fi autismul și schizofrenia, este încă neclară.

Fiziopatologia NSCLC nu este pe deplin înțeleasă, dar nici mecanismele alergice și nici autoimune nu sunt implicate în reacția la gluten.

Se discută rolul patogenetic nu numai al glutenului, ci și al altor constituenți din grâu, inclusiv inhibitori ai amilazei/tripsinei, aglutininelor germenilor de grâu și oligo-, di- și monozaharidelor și poliolilor fermentabili (FODMAP) [33]. În plus față de contribuția imunității înnăscute, a fost discutat recent rolul imunității adaptive cu expresia crescută a IFN-γ după o scurtă încărcare de gluten, precum și a AGA [34]. Conform noilor date, mucoasa intestinală a pacienților este mai permeabilă la antigenele microbiene și nutriționale, similar cu GE [35], ceea ce ridică problema unui posibil rol patogenetic al microbiotei intestinale [36]. .

În prezent, diagnosticul de NSCLC este pur clinic. În absența biomarkerilor sensibili și specifici, monitorizarea strictă a pacientului în timpul eliminării și reintroducerii glutenului este cea mai specifică abordare diagnostic [37]. Tratamentul HCG se bazează pe BGD, deși nu se știe dacă este necesară evitarea strictă și pe termen lung a tuturor produselor legate de gluten. Deoarece NCH poate fi tranzitorie, toleranța la gluten trebuie reevaluată [38]. .

Acum este evident că efectele secundare ale glutenului sunt de mare amploare și cu frecvență ridicată, fără a se limita la GE. SGS au atras recent atenția datorită prevalenței ridicate a cazurilor nediagnosticate cu multe simptome extraintestinale.

Pacienții cu GE sunt supuși unei BGD stricte pe viață. Sondajele efectuate asupra populației generale confirmă faptul că tot mai mulți oameni din întreaga lume evită alimentele care conțin gluten, indiferent dacă au sau nu boala. Trecerea la BGD este adesea văzută mai degrabă ca o schimbare a stilului de viață decât ca un tratament dietetic adecvat [39]. Piața produselor fără gluten este în continuă creștere, nu numai datorită interesului crescut și conștientizării publicului față de BGD, ci și datorită faptului că vedetele promovează această dietă pentru reducerea greutății.

Acesta din urmă este controversat, deoarece cerealele trebuie să fie principala sursă de energie în alimentația umană [40]. Fără un diagnostic confirmat, BGD este nejustificat și nu este recomandat. Pacienții care intenționează să limiteze în continuare glutenul, în ciuda recomandărilor pentru consumul acestuia, ar trebui încurajați să solicite sfaturi dietetice profesionale.