Conf. Univ. Dr. Maria Orbetsova

femei

Hiperandrogenismul este una dintre cele mai frecvente tulburări endocrine la femeile în vârstă de reproducere. Excesul de androgeni se poate datora producției crescute de ovare, glandelor suprarenale sau conversiei periferice de către precursorii androgeni. Simptomele clinice care afectează unitatea pilo-sebacee includ hirsutismul, acneea și alopecia, iar cele legate de sistemul reproductiv sunt disfuncția ovulatorie și infertilitatea. Hiperandrogenismul poate duce la tulburări metabolice și cardiovasculare grave [1,2]. Pacienții cu hiperandrogenism solicită de obicei asistență medicală pentru probleme cosmetice, precum și tulburări menstruale și reproductive, fără a fi conștienți de pericolul ascuns pe care îl prezintă tulburările metabolice și factorii de risc cardiovascular.

Acnee
Acneea apare atunci când secreția secrețiilor grase din unitatea structurală pilosebacee sub acțiunea androgenilor. Mai târziu, înfundarea porilor de grăsime apare parțial din cauza aderenței anormale a keratinei. În plus, se poate impune o infecție bacteriană, care schimbă chimic acizii grași din sebum în derivați mai iritanți. Seboreea apare rapid după o creștere a nivelului de androgen, astfel încât acneea ulterioară poate fi prima manifestare cutanată a hiperandrogenismului și poate apărea la o vârstă mai timpurie decât hirsutismul [3].

Alopecia
Alopecia ca termen înseamnă căderea părului de pe scalp. Alopecia dependentă de androgen are o distribuție caracteristică, care în sine este suficientă pentru a pune un diagnostic, deoarece nu afectează niciodată alte zone decât scalpul. Zona cea mai sensibilă este scalpul, unde părul este în general cel mai subțire, urmat de zona gingivală a capului. DHEA și dihidrotestosteronul scurtează faza anagenă a creșterii foliculului de păr și îi reduc diametrul. Rezultatul este o reducere a foliculilor terminali și o creștere a foliculilor nedeterministici și velosi, care stă la baza alopeciei androgenice [3].

Disfuncție ovulatorie
Femeile cu hiperandrogenemie au grade diferite de tulburări ovulatorii, ducând deseori la infertilitate. Anomaliile ovulatorii se manifestă clinic ca oligomenoree, amenoree, menoragie, metroragie, dureri pelvine, sindrom premenstrual [3,4]. De obicei, femeile cu tulburări ovulatorii datorate hiperandrogenemiei au un debut normal sau o menarhă întârziată, urmată adesea de un ciclu menstrual neregulat și de episoade de amenoree. Factorii suplimentari care pot afecta negativ funcția ovulatorie sunt obezitatea, tulburările de alimentație (anorexie, bulimie), hiperprolactinemia, disfuncția hipotalamică, medicamentele psihotrope [2].

Tulburări metabolice și cardiovasculare
Foarte des manifestările clinice și biochimice ale hiperandrogenismului la femei sunt precursori ai tulburărilor metabolice și consecințe grave asupra sănătății. S-a dovedit legătura dintre cea mai frecventă afecțiune hiperandrogenă - sindromul ovarului polichistic (SOP) și prezența rezistenței la insulină, tulburări de carbohidrați, dislipidemie [5,6]. Hipertensiunea poate fi asociată atât cu hiperinsulinemie, cât și cu hiperandrogenemie [7]. În plus față de dislipidemie, tulburări hormonale și obezitate, fiecare dintre acestea contribuind la dezvoltarea bolilor vasculare, rezistența la insulină și hiperinsulinemia stau la baza coagulării afectate și a fibrinolizei și a modificărilor adverse asociate în peretele vascular. Acum este general acceptat faptul că femeile cu SOP au un risc crescut de boli cardiovasculare în comparație cu femeile lor sănătoase corespunzător [8-11].

Cele mai frecvente condiții hiperandrogenice
PCOS
SOP este în prezent considerat a fi una dintre cele mai frecvente boli endocrine, care afectează 5-14% dintre femeile în vârstă de reproducere, cu diferențe etnice și rasiale marcate [12]. Incidența sindromului la femeile cu hirsutism este de 65-85%. Etiologia PCOS este încă neclară, există o puternică asociere familială. Boala este multifactorială cu anomalii ale steroidogenezei ovariene și suprarenale, controlul hipotalamo-hipofizo-ovarian și acțiunea insulinei. Aproximativ 50-60% dintre femeile afectate sunt obeze. Simptomele virilizării și masculinizării sunt rare.

Conform criteriilor ESHRE (European Society for Human Reproduction and Embryology) și ASRM (American Society for Reproductive Medicine) - Rotterdam, 2003, cel puțin două dintre cele trei elemente principale sunt necesare pentru diagnosticarea SOP - hiperandrogenismul, care se poate manifesta numai clinic, anovulația cronică și ultrasunetele au diagnosticat ovarele polichistice [13] (Tabelul 1).

Existența a cel puțin două dintre următoarele criterii

Hiperandrogenism - biologic și/sau clinic

Examinarea cu ultrasunete a ovarelor este obligatorie atât pentru diagnosticul morfologic al ovarelor polichistice, cât și în planul diferențial de diagnostic pentru depistarea bolilor concomitente (Tabelul 2).

Existența a cel puțin două dintre următoarele criterii

Hiperandrogenism - biologic și/sau clinic

Prezența anovulației cronice este determinată în funcție de datele clinice și anamnestice pentru ciclul menstrual neregulat, prin foliculometrie, teste ovulatorii, testarea progesteronului și măsurarea temperaturii bazale.

Nivelurile LH, FSH și raportul lor nu mai sunt utilizate ca criterii de diagnostic, deoarece valorile lor normale nu exclud prezența sindromului. Măsurarea lor, în paralel cu cea a estradiolului, este utilă, deoarece poate, pe de o parte, să susțină diagnosticul și, pe de altă parte, să excludă boala hipotalamică cu hipogonadism terțiar (gonadotropine scăzute și LH: FSH, estradiol și testosteron) și, deși mai rar, hipogonadismul hipergonadotrop primar. Studiul unei femei cu oligo-amenoree fără evaluarea hormonilor gonadotropi și a estradiolului este incomplet. Testarea prolactinei este, de asemenea, necesară pentru a exclude hipogonadismul hiperprolactinemic (în leziunile organice). În ceea ce privește clarificarea tulburărilor metabolice, este necesar să: se măsoare IMC și circumferința taliei, resp. Raport T/X; screening pentru tulburări de carbohidrați cu oGTT standard; testarea bazală a insulinei și calcularea indicelui HOMA, posibil insulină în cursul oGTT (în special la femeile cu greutate normală și insulinemie normală de bază); parametrii lipidici: colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride; acid uric. De asemenea, este de dorit să se studieze proteina C-reactivă ca marker al riscului cardiovascular crescut [3,14].

Hipertecoză
Hipertecoza se caracterizează prin prezența cuiburilor de celule teca luteinizate împrăștiate inegal în stroma ovariană. Nivelurile de LH și FSH sunt de obicei normale, nivelurile de testosteron sunt semnificativ crescute. Valorile androgenului suprarenalian sunt de obicei normale. Manifestarea clinică este dominată de hirsutism progresiv și virilizare, care se dezvoltă mai târziu și sunt mai pronunțate decât în ​​SOP. Există anovulație persistentă și rezistență marcată la insulină corelată cu gradul de hipertecoză, precum și un răspuns mai slab la stimulare cu citrat de clomifen. Creșterea producției de androgeni în hipertecoză este, de asemenea, asociată cu o conversie periferică crescută a androstendionei în estronă, care în combinație cu anovulație persistentă și rezistență pronunțată la insulină sugerează un risc crescut de cancer endometrial. Uneori manifestarea clinică a hipertecozei poate fi foarte târzie. Ecografia a relevat ovare bilaterale mărite, absența sau un număr mic de foliculi localizați periferic în zona subcapsulară, a crescut foarte mult densitatea stromală. În ciuda diferențelor existente între hipertecoză și SOP, diagnosticul se face de obicei histologic [3].

Tumori ovariene producătoare de androgen
Tumorile ovariene producătoare de androgen (APOT) apar la 1/300 până la 1/1000 dintre femeile hiperandrogenice. Cea mai frecventă tumoră ovariană producătoare de androgen este Sertoli-Leydig (0,2-0,5% din toate neoplasmele ovariene). Apare în principal la femeile cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani. Produce testosteron și androstendionă, rareori dominând celulele Sertoli - estrogeni. Tumora cu celule Hilus este cea mai frecventă în perioada postmenopauză, de obicei cu un potențial malign mic. Tumorile cu celule lipoidiene apar în principal în premenopauză. Au un potențial malign mai mare comparativ cu alte APOT. Virilizarea se observă la aproximativ 75% din tumorile cu celule lipoidale. Tumorile cu celule granulo-teca produc de obicei estrogen și relativ rar au producție de androgeni [3,15,16].

Manifestarea clinică a APOT este asociată cu defeminizarea rapidă și severă și virilizarea ulterioară. Cele mai vechi manifestări clinice sunt tulburările menstruale de tip oligoamenoree. Mai târziu, apar modificări involuntare ale glandelor mamare și atrofia organelor genitale. Primele semne de virilizare sunt asociate cu apariția hirsutismului, acneei și seboreei. Mai târziu, apar clitoromegalie și modificări de voce și fizic. Din paraclinic, cele mai tipice sunt valorile ridicate ale testosteronului - la valori de 2,5 ori peste normă, trebuie exclusă prezența unei tumori producătoare de androgen [3,15-18].

Hiperplazia suprarenală congenitală (SNC) - forme cu debut tardiv
GVHD se datorează defectelor enzimatice congenitale ale steroidogenezei, care sunt moștenite de căile autosomale recesive. Ca urmare a acestor tulburări, produsele finale de sinteză a steroizilor (în principal cortizol) se formează în cantități insuficiente. Cortizolul inferior în calea de feedback negativ stimulează ACTH și CRF, ducând la hiperplazie și la creșterea activității secretoare a cortexului suprarenal. Formele clasice de GVHD sunt asociate cu deficit enzimatic sever și apar la naștere. Acestea sunt rareori incluse în planul de diagnostic diferențial pentru SOP, deoarece simptomele lor sunt specifice și sunt de obicei diagnosticate la o vârstă mai timpurie. În formele tardive neclasice ale GVHD, deficiența enzimatică este mai ușoară și boala se manifestă de obicei mai târziu, hiperplazia glandelor suprarenale nu fiind întotdeauna prezentă [19].

VNKH non-clasic cu deficit de 21-hidroxilază apare la femeile din jurul pubertății și poate apărea numai în prezența acneei, seboreei, hirsutismului, ovarelor polichistice. Ciclurile anovulatorii și infertilitatea sunt frecvente. Aceste forme ușoare ajung la 1: 1000 la 1: 100 populație. Incidența bolii la femeile cu hirsutism și/sau alte modificări ale pielii variază foarte mult în funcție de diverse studii - de la 1,1-2% la 30-37%. O incidență mai mare se găsește la populațiile cu o incidență semnificativ crescută a căsătoriilor cu sânge [20].

Markerii diagnostici ai defectului sunt nivelurile de 17α-hidroxiprogesteron în faza de foliculină timpurie și medie (odată cu dezvoltarea corpului galben producția sa crește, în paralel cu cea a progesteronului). Limitele superioare ale normei sunt 2-3,3 ng/ml (6,0-10,0 nmol/l) și nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la stimulare și pentru un diagnostic corect. În prezent, singurul criteriu de diagnostic acceptat și singur pentru CKD (CYP21A2) la femei este nivelul maxim de 17OH-progesteron (în faza foliculină) la 30 sau 60 de minute după stimulare cu ACTH cu acțiune rapidă peste 10-12 ng/ml. 36,3 nmol/l) sau de cel puțin 3 ori peste limita superioară a normalului. Testosteronul bazal este ușor până la moderat crescut și nu diferă de cel la femeile cu SOP. Deși circulația 4-androstendionei este în general mai mare decât PCOS, suprapunerea acesteia în ambele boli este prea mare pentru a fi utilizată ca marker de diagnostic.

Tumori suprarenale producătoare de androgen
Tumorile suprarenale - benigne și maligne, care produc doar androgeni sunt rare, dar diagnosticul lor în timp util este extrem de important deoarece necesită intervenții chirurgicale rapide. Adenoamele benigne apar de obicei la o vârstă mai fragedă, chiar și în copilărie, și sunt mai puțin frecvente decât carcinoamele. Carcinoamele virilizante pot apărea la orice vârstă și sunt cele mai frecvente tumori suprarenale virilizante. De obicei sunt mai mari - peste 6 cm.

Dacă tumorile virilizante se dezvoltă înainte de pubertate, poate apărea accelerarea creșterii și închiderea mai timpurie a articulațiilor epifizare cu o creștere finală mai mică. Cicatricile sexuale secundare nu se dezvoltă, menarha poate să nu apară sau (dacă a apărut deja) ciclul menstrual poate deveni neregulat. Hirsutismul în tumorile suprarenale acoperă de obicei mai multe zone ale corpului, apare brusc și progresează rapid, este adesea însoțit de acnee și seboree, precum și de alopecie androgen-dependentă. Treptat se produce o redistribuire a țesutului adipos subcutanat de tip android, hipertrofie a mușchilor pectorali, îngroșarea vocii, clitoromegalie. În total, există semne de virilizare și defeminizare, care se adâncesc relativ repede.

17-ketosteroizii urinari sunt mult crescute, în timp ce excreția de cortizol și 17OH-corticosteroizi este de obicei normală. DHEAS este principalul androgen secretat, dar se produc uneori cantități mari de androstendionă și testosteron. Datorită producției lor autonome, 17-ketosteroizi și DHEAS nu au fost suprimate printr-un test de suprimare a dexametazonei la 6 ore de 0,5 mg timp de 2 zile (blocadă mică). Diagnosticul se face prin metode imagistice ale glandelor suprarenale - CT și RMN. Doar tumorile mari, de obicei carcinoame, pot fi verificate prin ultrasunete [3,21].

Hirsutism idiopatic
Frecvența sa variază de la 5% la 15%, cu diferențe etnice pronunțate. Cauza exactă a hirsutismului idiopatic este neclară. Femeile afectate au o rată mai mare de producție de androgeni. Nivelurile totale de testosteron sunt normale, dar se poate găsi un raport crescut între testosteronul liber și total. Există o conversie îmbunătățită a testosteronului și a altor metaboliți în dihidrotestosteron din cauza activității crescute a 5α-reductazei în foliculii de păr. Prin urmare, concentrația ridicată a metabolitului periferic al dihidrotestosteronului - 3α androstandiol glucuronid este considerată un marker al hirsutismului idiopatic și se corelează cu gradul său.

Hirsutismul idiopatic este adesea asociat cu o istorie familială de creștere a părului crescută atât la rude, cât și la bărbați și apare în adolescența ulterioară, înainte de vârsta de 20 de ani. Hirsutismul este de obicei ușor până la moderat, poate fi combinat cu acnee similară cu SOP. Ciclurile menstruale sunt regulate și ovulate. Ovarele au o caracteristică normală [3,22,23].