Dr. R. Sokolova, conf. Univ. Dr. R. Yankova, dr. Ts. Abadjieva
Departamentul de Dermatologie și Venereologie, Universitatea de Medicină - Plovdiv

diabetul

Cuvinte cheie: diabet zaharat de tip 2, sistem imunitar, citokine, celule ale sistemului imunitar

Introducere:
DM include un grup eterogen de tulburări metabolice caracterizate prin hiperglicemie cauzată de tulburări ale secreției de insulină. Rezistența la insulină, împreună cu disfuncția celulelor beta, reflectă aspectul patogenetic al DM2 [1]. Motivele dezvoltării DM2 sunt numeroase. Epidemia de obezitate, acumularea de gene patologice, imobilitatea, stresul, consumul de alcool, fumatul și alți factori ai stilului de viață sunt de cea mai mare importanță [2]. Obezitatea ca factor arată o asociere puternică cu rezistența la insulină și dezvoltarea ulterioară a DM2. Inflamația țesutului adipos joacă un rol important în patogeneza rezistenței la insulină. Adipocitele și celulele inflamatorii din țesutul adipos secretă citokine, chemokine și hormoni precum adiponectină, leptină, rezistină, visfatină, factor de necroză tumorală-alfa (TNF-α), interleukină (IL) -6, IL-1 și hemoatină monocitară. proteina-1 (MCP-1) [3]. Toate aceste adipokine și citokine sunt asociate cu DM2. În plus, acestea afectează funcțiile imune prin producerea de citokine suplimentare, activând macrofage, neutrofile, limfocite, eozinofile și alte celule ale sistemului imunitar.

Diabet zaharat și limfocite
După diferențierea celulei limfoide părinte, precursorii limfocitelor T migrează la timus, unde se maturizează, trec prin diferite etape și dobândesc un receptor specific al celulelor T (TCR). La intrarea în diferențiere, limfocitele T dobândesc, de asemenea, molecule de diferențiere de la suprafața celulei numite cluster de diferențiere (CD). Limfocitele T CD8 +, o subpopulație citotoxică-supresoare, sunt celule efectoare cu funcție citotoxică implicate în imunitatea mediată de celule. Cu funcția lor de reglare, au un efect inhibitor asupra inflamației alergice mediate de IgE [5]. CD4 +, o subpopulație ajutătoare-inductoare, joacă un rol central în reglarea răspunsului imun și a interacțiunii dintre celulele T și B, macrofagele și alte celule ale sistemului imunitar prin producerea de citokine. Mosmann și colab. [4] au constatat că CD4 + se diferențiază în două subgrupuri separate - limfocite T-helper 1 (Th1) și 2 (Th2) cu funcții diferite și profiluri de citokine la stimularea antigenică. Th1 produce IFN-γ, IL-2, TNF-α și limfotoxină (LT), iar limfocitele Th2 secretă citokine precum IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 și IL-13 [5] .

Limfocitele cu reglare T (Treg) exprimă CD4 + CD25 +. Treg inhibă formarea mediatorilor inflamației alergice secretate de bazofile, mastocite și eozinofile. Inhibați expresia receptorului IgE FcεR1 de către mastocite [6]. Numărul de Treg la pacienții cu hiperglicemie și obezitate este redus din cauza concentrațiilor crescute de leptină serică [7]. Această activitate redusă a Treg este o condiție prealabilă pentru o mai ușoară sensibilizare a organismului la diferiți factori sensibilizanti la alergeni.

Diabet zaharat și eozinofile
Eozinofilele sunt principalele celule implicate în reacții alergice și inflamații alergice. Sunt celule inflamatorii cu rol în reacțiile alergice cutanate în fază târzie și în răspunsurile căilor respiratorii în fază târzie. Eozinofilele exprimă receptori IgE și diverse chemokine. Chimiochinele sunt clasificate în patru subclase (CXC, CC, CX3C și XC). Efectele biologice ale chemokinelor sunt mediate de interacțiunea lor cu receptori specifici [12]. Receptorul principal implicat în chimiotaxia eozinofilelor este CCR3, care este exprimat și de Th2 și mastocite [13]. Liganzii de legare majori pentru CCR3 sunt eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3, proteinele monocite-chemoattractante (MSP-2, MCP-3, MCP-4) și CCL5/RANTES (reglate la activare, celule T normale exprimate și secretate) [14] .

Chimiokinele eotaxină, MCP-3 și RANTES sunt exprimate în leziuni cutanate la pacienții cu dermatită atopică [15]. MCP-1 este exprimat de keratinocite la pacienții cu dermatită atopică [16]. Biopsiile cutanate atopice prezintă niveluri ridicate de RANTES. Sursa principală de RANTES este cel mai probabil fibroblastele dermice. Prezența RANTES poate explica, de asemenea, predominanța eozinofilelor în leziunile atopice ale pielii. Injecția de alergeni în pielea pacienților atopici induce expresia ARN pentru MCP-3 și RANTES cu un vârf de 3 ore după injectare pentru MCP-3 și 24 de ore pentru RANTES [17]. Pe de altă parte, nivelurile plasmatice ale MCP-1 sunt semnificativ mai mari la pacienții obezi și la pacienții cu DM2. Datele clinice arată dovezi ale unei asocieri între nivelurile serice ale MCP-1, rezistența la insulină și DM2. Studiile au arătat că pacienții cu DM2 au niveluri crescute de MCP-1, iar nivelurile ridicate de MCP-1 cresc riscul de diabet [18]. Creșterea nivelului seric de RANTES și eotaxină a fost, de asemenea, observată la pacienții obezi comparativ cu subiecții obezi ca martori. Într-un studiu amplu de cohortă, prezența nivelurilor ridicate de RANTES s-a dovedit a fi asociată cu DM2 [19]. .

Pe de altă parte, la bărbații cu DM2, sa constatat că numărul de eozinofile din sângele periferic se corelează pozitiv cu gradul de albuminurie. Acest lucru sugerează o posibilă legătură între bolile alergice, creșterea numărului de eozinofile și nefropatia diabetică la bărbații cu diabet [20]. .

Diabet zaharat și mastocite
Mastocitele sunt celule esențiale pentru dezvoltarea reacțiilor alergice. Ca celule efectoare în bolile alergice mediate de IgE, mastocitele umane exprimă receptori FcεRI pentru anticorpi IgE. Într-o reacție alergică tipică rapidă, un mastocit leagă două molecule de IgE la FcεRI. Se obține o cascadă de evenimente secvențiale rapide care provoacă degranularea și eliberarea mediatorilor. Mastocitele pot degranula din diverși stimuli. Catecolaminele și interacțiunile celulă-celulă, cum ar fi mastocitele-fibroblaste, pot activa mastocitele și expresia citokinelor [21] .

Xu și colab. [22] a demonstrat prezența mastocitelor localizate în țesutul adipos visceral al șoarecilor. Mastocitele sunt situate în imediata apropiere a vaselor de sânge ale țesutului adipos din jur, în locuri cu fibroză pronunțată. Un număr mare de mastocite au fost găsite și pe pielea umană. Având în vedere funcția de barieră a pielii și apropierea strânsă a țesutului adipos subcutanat, mastocitele din țesutul adipos subcutanat oferă sprijin sistemului imunitar al pielii.

Examenul imunohistochimic al țesutului adipos cu anticorpi monoclonali antitriptazici la pacienții cu DM2 a arătat că numărul celulelor pozitive triptază și chimază (mastocite) corelat cu suprafața fibrozei. Mastocitele se degradează în țesutul adipos și eliberează enzime proteaze, chimază și triptază. Divoux și colab. [23] a demonstrat o asociere între glucoza plasmatică, hemoglobina glicată (HbA1c) și celulele pozitive triptazice. Pe de altă parte, mastocitele pot promova dezvoltarea DM2 contribuind la rezistența la insulină direct prin producerea factorilor secretați, cum ar fi IL-6, sau indirect acționând asupra altor tipuri de celule imune, în special macrofage [23]. Wang și colab. [24] au demonstrat că șoarecii cu deficiență de mastocite au o toleranță mai bună la glucoză și sensibilitate la insulină decât martorii. După administrarea stabilizatorilor mastocitari - cromoglicat de sodiu (Intal; Cromolyn) și ketotifen, la șoareci cu DM2 dobândit, s-au observat pierderea în greutate, hiperglicemia și îmbunătățirea toleranței la insulină. Inhibarea eliberării mediatorilor din mastocite prin stabilizarea membranei acestora nu numai că previne obezitatea indusă de alimente și dezvoltarea diabetului zaharat, dar are și un efect terapeutic.

Diabet zaharat și IgE
IgE este un anticorp cu un rol cheie în dezvoltarea unor boli precum astmul bronșic, rinita alergică, dermatita atopică și urticaria. Atopia este o formă de reactivitate imunologică în care se produc reagine (anticorpi IgE) ca răspuns la expunerea normală la alergeni din mediu. Există studii privind relația dintre IMC și atopie, iar unele dintre ele au stabilit o asociere pozitivă [27]. Vieira și colab. au constatat că nivelurile specifice de IgE s-au corelat pozitiv cu IMC ≥30% la persoanele obeze și au fost de trei ori mai mari decât martorii (IMC [28]. celulă singură sau singură, IgE este un factor de risc puternic pentru prediabet și diabet zaharat. La diabetici obezi și rezistenți la insulină, s-au observat niveluri ridicate de leptină. În ultimii ani, acțiunea leptinei a fost asociată cu creșterea leptinei alergice. Răspuns respirator și cutanat Infuzia de leptină determină creșterea hiperreactivității căilor respiratorii și creșterea IgE serică, probabil datorită efectului direct al leptinei asupra limfocitelor producătoare de IgE [30] .

Diabet zaharat și celule dendritice
Celulele dendritice sunt o populație de celule eterogene care se află în majoritatea țesuturilor periferice, în special în locuri apropiate de mediu, cum ar fi pielea și membranele mucoase. Sunt celule puternic specializate care prezintă antigen și joacă un rol central în inițierea răspunsurilor imune primare și îmbunătățirea răspunsurilor imune secundare. Celulele dendritice sunt localizate atât în ​​epidermă, cât și în derm. Se cunoaște că contactul celulelor dendritice cu antigeni în piele stimulează producerea diferitelor citokine și chemokine epidermice, cum ar fi IL-6, TNF-α, CSF și MIP-2 [31]. Celulele dendritice sunt implicate atât în ​​dezvoltarea hipersensibilității întârziate, cât și a reacțiilor alergice mediate de IgE [32]. Biopsiile cutanate de la pacienții cu dermatită atopică au arătat că celulele dendritice exprimă puternic FceRI [33] .

Relația dintre celulele dendritice, diabetul zaharat, rezistența la insulină și obezitate nu a fost investigată pe deplin. Injecția intradermică de leptină este capabilă să restabilească numărul de celule dendritice ale pielii la șoarecii supraponderali. Astfel, celulele dendritice sunt direct sensibile la tulburările metabolice, ceea ce oferă o explicație parțială a dezechilibrului imun asociat cu obezitatea [34]. Mastocitele din țesutul adipos alb pot regla acumularea celulelor dendritice, maturarea și supraviețuirea acestora. În plus, mastocitele cresc acumularea de celule dendritice dependente de TNF-α și migrarea ganglionilor limfatici [35]. Interesant este că mastocitele peritoneale la șoareci sunt în contact direct cu celulele dendritice imature și induc maturarea acestora și o expresie crescută [36]. Conform acestei ipoteze, conținutul celulelor dendritice din sângele periferic este semnificativ mai mare la pacienții obezi și DM2 comparativ cu persoanele slabe și cele fără diabet [37]. .

Concluzie: Numărul pacienților cu DM2 este în continuă creștere la nivel mondial, ca urmare a obezității, stresului și a vieții cotidiene agitate. Inflamația de grad scăzut în țesutul adipos este un factor principal în dezvoltarea rezistenței la insulină și a DM2. Obezitatea, diabetul zaharat și rezistența la insulină duc la modificări ale sistemului imunitar, ale funcțiilor acestuia, precum și ale celulelor și mediatorilor care îl caracterizează. Producția crescută a anumitor citokine și hormoni din țesutul adipos la pacienții cu obezitate și DM2 în ultimii ani este, de asemenea, asociată cu dezvoltarea bolilor alergice, cum ar fi astmul alergic și dermatita atopică.

American Diabetes Association. Diagnosticul și clasificarea diabetului zaharat. Îngrijirea diabetului 2009, 32, 562-567.

Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ și colab. Dieta, stilul de viață și riscul de diabet zaharat de tip 2 la femei. N Engl J Med, 2001; 345 (11): 790-797.

Makki K, Froguel P, Wolowczuk I. Țesutul adipos în inflamația legată de obezitate și rezistența la insulină: celule, citokine și chemokine. ISRN Inflamm 2013; 2013: 1-12.

Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW și colab. Două tipuri de clone de celule T. I. Definiție în funcție de profilurile activităților limfokinice și ale proteinelor secretate. J Immunol 1986; 136 (7), 2348-2357.

Mosmann TR, SUA S. Universul în expansiune al subseturilor de celule T: Th1, Th2 și multe altele. Immunol Today 1996; 17 (3): 138-146.

Gri G, Piconese S, Frossi B și colab. Celulele T reglatoare CD4 + CD25 + suprimă

degranularea mastocitelor și răspunsuri alergice prin interacțiunea OX40-OX40 Immunity 2008, 29 (5); 771-781.

Zeng C, Shi X, Zhang B și colab. Dezechilibrul Th17/Th1/Tregs

la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: relația cu factorii metabolici și complicații. J Mol Med (Berl) 2012, 90 (2); 175-186.

Kintscher U, Hartge M, Hess K și colab. Infiltrarea limfocitelor T în țesutul adipos visceral: un eveniment primar în inflamația țesutului adipos și dezvoltarea rezistenței la insulină mediată de obezitate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28 (7); 1304-1310.

Musa BOP, Onyemelukwe GC, Hambolu JO, și colab. Imunitate mediată celular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 la cetoacidoza diabetică, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat și la subiecții sănătoși de control. J Med Med Sciences 2010, 1 (7); 290-295.

Plouffe JF, Silva JJ, Fekety R și colab. Imunitatea mediată celular în diabetul zaharat. Infectează imunitatea. August 1978, 21 (2); 425-429.

între dermatita de contact alergică și diabetul zaharat de tip 1: un studiu retrospectiv bazat pe clinică. Diabetologia 2006, 49 (4); 644-647.

Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Rolul receptorilor de chemokine în răspunsurile imune primare, efectoare și de memorie. Annu Rev Immunol 2000, 18; 593-620.

Ponath PD, Qin S, Post TW și colab. Clonarea moleculară și caracterizarea unui receptor de eotaxină umană exprimată selectiv pe eozinofile. J Exp Med 1996; 183 (6): 2437-2448.

Homey B, Zlotnik A. Chimiochine în alergie. Curr Opin Immunol; 11 (6): 626-634.

Ying S, Taborda-Barata L, Meng Q și colab. Cinetica transcrierii induse de alergeni a ARN-ului mesager pentru proteina chemotactică monocitică-3 și RANTES în pielea subiecților atopici umani: relația cu eozinofilul, celulele T și recrutarea macrofagelor. J Exp Med 1995; 181 (6): 2153-2159.

pe monocite și macrofage în pielea cronică inflamată în dermatita atopică și psoriazis. Acta Derm Venereol 2004; 84 (5): 353-358.

Alam R. Chimiochine în inflamația alergică. J Allergy Clin Immunol 1997; 99 (3): 273-277.

Herder C, Baumert J, Thorand B și colab. Chimiochinele ca factori de risc pentru diabetul de tip 2: rezultate din studiul Monica/Kora Augsburg, 1984-2002. Diabetologia 2006; 49 (5): 921-929.

concentrații de chemokine cu toleranță la glucoză afectată și diabet de tip 2: rezultate din cercetări de sănătate cooperate în regiunea Augsburg Survey S4 (KORA S4). Diabet 2005; 54: 11-7.

Fukui M, Tanaka M, Hamaguchi M și colab. Numărul de eozinofile este pozitiv

corelat cu rata de excreție a albuminei la bărbații cu diabet de tip 2. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (11): 1761-1765.

Krishnaswamy G, Ajitawi O, David, Chi DS. Celula de catarg uman. Metode Mol Biol 2006; 315: 13-34.

Xu JM, GP Shi. Rolul emergent al mastocitelor și macrofagelor în bolile cardiovasculare și metabolice. Endocr rev 2012; 33 (1): 71-108.

Divoux A, Moutel S, Poitou C și colab. Celulele mastice în țesutul adipos uman: legătură cu obezitatea morbidă, starea inflamatorie și diabetul. J clin endocrinol metab 2012; 97 (9): 1677-1685.

Wang J, GP Shi. Stabilizarea mastocitelor: medicamente noi pentru obezitate și diabet. Diabet metab res rev 2011; 27 (8): 919-924.

Macfarlane AJ, Kon OM, Smith SJ și colab. Bazofile, eozinofilele și celulele mastocitare în astmul atopic și nonatopic și în reacțiile alergice în fază târzie în plămâni și piele. J Allergy Clin Immunol 2000; 105, 99-107.

Suzukawa M, Nagase H, Ogahara I și colab. Leptina îmbunătățește supraviețuirea și induce migrația, degranularea și sinteza citokinelor bazofilelor umane. J Immunol 2011; 186 (9): 5254-5260.

Huang SL, Shiao G, Chou P. Asociere între indicele de masă corporală și alergie la adolescentele din Taiwan. Clin Exp Alergie 1999; 29 (3): 323-329.

Vieira VJ, Ronan AM, Windt MR și colab. Atopie crescută la femeile obeze sănătoase. Am J Clin Nutr 2005; 82 (3): 504-509.

Wang Z, Zhang H, Shen XH și colab. Imunoglobulina E și proteazele mastocitare sunt factori de risc potențiali ai pre-diabetului uman și ai diabetului zaharat. PLoS One 2011; 6 (12): 28962.

Shore SA, Schwartzman IN, Mellema MS și colab. Efectul leptinei asupra răspunsurilor alergice ale căilor respiratorii la șoareci. J Allergy Clin Immunol 2005; 115 (1): 103-109.

Enk AH, Katz SI. Evenimente moleculare timpurii în faza de inducție a sensibilității la contact. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89 (4): 1398-1402.

Foster B, Metcalfe DD, Prussin C. Subseturile de celule dendritice umane 1 și celule dendritice 2 exprimă FcepsilonRI: corelație cu IgE serică și astm alergic. J alergie clin imunol 2003; 112 (6): 1132-1138.