Conf. Dr. T. Kavrakov, dr. Hristo Zapryanov, dr. A. Elkin, dr. T. Tenev, dr. Iv. Tenev

fondaparinux

Pentru perioada 2007-2012, 380 de pacienți cu TVP au fost tratați în clinică. Ca parte a regimului de tratament, toți pacienții au primit terapie anticoagulantă pentru tratament și profilaxie ulterioară. Scopul revizuirii este de a analiza rezultatele aplicării LMWH și fondaparinux.

S-a efectuat o analiză a rezultatelor tratamentului pe termen lung (30 ± 10 zile) al TVP, iar pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de terapia anticoagulantă - un grup a inclus pacienți tratați cu fondaparinux, iar celălalt grup a inclus pacienți tratați cu LMWH. Pacienții din cele două grupuri au fost comparate în funcție de incidența complicațiilor TVP și a incidenței sângerărilor majore ca eveniment advers al medicamentului din terapia anticoagulantă.

Rezultatele analizei arată că procentul de BE fatală, BE non-fatală sau TVP și, în general, TEV simptomatic recurent este aproape același în ambele grupuri. Rezultatele privind apariția sângerărilor abundente în ambele grupuri sunt, de asemenea, comparabile.

Tratamentul conservator al TVP
Obiectivele tratamentului pentru tromboza venoasă profundă acută sunt prevenirea decesului și dizabilității prin embolie pulmonară, hipertensiune pulmonară și boală venoasă periferică. Alte obiective sunt prevenirea recurenței TEV și dezvoltarea sindromului post-tromboflebitic datorită obstrucției venoase persistente și/sau disfuncției valvei venoase [1]. Cursul acut al TVP și progresia edemului picioarelor pot duce la o creștere a presiunii venoase, ceea ce poate duce în cele din urmă la flegmasia cerulea dolens, gangrenă venoasă și pierderea membrelor.

Când este diagnosticată TVP a membrului inferior, se recomandă ca pacienții să fie tratați cu LMWH urmat de un antagonist al vitaminei K timp de 3 luni [28,35]. TVP idiopatică a membrului inferior trebuie tratată pentru o perioadă mai lungă [1,36] (recomandări de clasa A).

Imobilizare imediată cu ciorapi de compresie elastici care trebuie purtați timp de cel puțin doi ani, cu o presiune a gleznei de 30-40 mmHg (clasa II) care duce la o reducere mai rapidă a durerii și umflarea și reducerea riscului de sindrom post-tromboflebită (PTS) [37 -41].

Anticoagulante
La pacienții cu tromboză venoasă profundă, terapia inițială cu antagoniști ai vitaminei K este asociată cu o rată inacceptabil de mare de TEV recurentă. Se recomandă inițial (clasa A) heparină administrată inițial parenteral cu anticoagulare orală ulterioară [1,2]. Atunci când se utilizează heparină nefracționată pentru tratamentul inițial al TVP, realizarea rapidă și menținerea timpului de tromboplastină parțială activată (APTT) în intervalul terapeutic de control de 1,5-2,5 ori în 24 de ore se crede că reduce incidența tromboembolismului venos recurent [3]., 4] (recomandare clasa A).

Rezultatele studiilor clinice randomizate indică faptul că LMWH subcutanat ar trebui să înlocuiască heparina nefracționată în tratamentul TVP. 5-15 LMWH sunt eficiente și la pacienții cu tromboembolism pulmonar [16,17,18]. Astfel, anticoagularea ar trebui să înceapă de obicei cu LMWH (recomandare de clasă A) [19,1,20,21].

Fondaparinux este o nouă opțiune de tratament pentru tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară, bazată pe două noi studii clinice [22,23].

Antagoniștii vitaminei K
În timpul tratamentului cu antagoniști ai vitaminei K, doza trebuie ajustată pentru a menține un INR între 2,0 și 3,0 (INR țintă 2,5) (recomandare de clasă A).

O valoare INR mai mare de 4,0 este asociată cu o incidență crescută a evenimentelor hemoragice [24,25]. Tratamentul antagonist al vitaminei K poate fi inițiat din prima zi de administrare a heparinei, cu excepția cazului în care pacienții necesită tromboliză, intervenție chirurgicală sau prezintă comorbidități care predispun la sângerări abundente [26,27].

Heparina trebuie administrată cel puțin cinci zile [26,27] și utilizarea sa trebuie întreruptă atunci când INR-ul pacientului este stabil în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

Utilizarea antagoniștilor vitaminei K trebuie continuată de obicei timp de 3-6 luni la pacienții cu un prim episod de TEV care nu au un factor de risc persistent [28-30]. Pacienții cu un factor de risc persistent pot necesita un tratament mai lung [1,28]. Pacienții care au incidente recurente de tromboză venoasă profundă trebuie tratați cu o durată mai lungă de anticoagulare decât cei care au un prim episod al bolii [31]. Durata optimă a terapiei anticoagulante orale depinde de riscul de recurență a TEV [1,32].

Dozele ajustate de LMWH pot fi utilizate ca tratament pentru afecțiuni speciale, cum ar fi sarcina [33], unde terapia cu antagoniști ai vitaminei K este contraindicată și la pacienții cu cancer activ care sunt adesea rezistenți la terapia antagonistă a vitaminei K [34].

LMWH și insuficiență renală
Nu s-a raportat un risc crescut de sângerare la pacienții cu insuficiență renală supuși dozelor profilactice de LMWH. Cu toate acestea, pentru profilaxia la pacienții cu insuficiență renală severă, se recomandă ajustarea dozelor profilactice de LMWH și monitorizarea pacienților pentru riscul de sângerare.

La pacienții cu insuficiență renală, LMWH la doze terapeutice prezintă un risc de sângerare majoră datorită timpului de înjumătățire prelungit. Riscul real de sângerare severă nu a fost evaluat în studii prospective. Prin urmare, se recomandă ca la pacienții cu insuficiență renală severă, alegerea anticoagulantului pentru terapia anticoagulantă completă să fie heparină nefracționată [42].

Terapia trombolitică pentru tromboza venoasă profundă
Terapia trombolitică sistemică în tromboza venoasă profundă poate reduce rata de recurență a TVP și dezvoltarea sindromului post-tromboflebită. Studiile randomizate timpurii ale streptokinazei sistemice au arătat că funcția valvei venoase pe termen lung este mai bine păstrată decât cu heparina numai [43,44]. Într-o analiză combinată a 13 studii clinice randomizate, doar 4% dintre pacienții tratați cu heparină au avut o liză substanțială sau completă, comparativ cu 45% dintre pacienții cărora li sa administrat streptokinază sistemică [45]. Cu toate acestea, perfuziile pe termen lung cu streptokinază sunt adesea nesatisfăcătoare din cauza incidenței ridicate a reacțiilor alergice, iar riscul evenimentelor hemoragice este de trei ori mai mare decât riscul la pacienții tratați numai cu heparină [46].

Tromboliza cateterului în tromboza venoasă profundă
Introducerea agentului trombolitic în cheag atinge o concentrație mai mare de trombolitice, ceea ce nu poate fi atins cu terapia trombolitică sistemică.

Trebuie luată în considerare tromboliza cateterică la pacienții cu tromboză venoasă profundă proximală, în special pentru tromboza iliofemorală la pacienții activi cu risc scăzut de sângerare atunci când riscul de sindrom post-tromboflebită este mai mare decât în ​​tromboza venelor profunde mai distale (recomandare grad B).

Trebuie evitată tromboliza sistemică, deoarece este mai puțin eficientă și crește riscul de complicații hemoragice.

Fondaparinux
Factorul X de coagulare activat (factorul Xa) este o țintă majoră pentru medicamentele anticoagulante: se află la locul colectării căilor interne și externe ale cascadei de coagulare și activarea unei molecule de factor X duce la generarea a 1000 de molecule de trombină [56]. Prin urmare, inhibarea factorului Xa ar trebui teoretic să fie mai eficientă în reducerea formării fibrinei decât inactivarea trombinei [56]. Fondaparinux este un inhibitor selectiv al factorului Xa care este aprobat pentru utilizare în tratamentul și prevenirea trombozei.

Fondaparinux poate fi administrat intravenos sau subcutanat. După administrarea subcutanată, fondaparinux este absorbit rapid și complet în plasmă. Timpul pentru atingerea concentrației plasmatice maxime este mai mic de 2 ore, comparativ cu 3-5 ore pentru heparinele cu greutate moleculară mică [57]. Datorită timpului său de înjumătățire de 17 ore, activitatea anticoagulantă semnificativă este menținută timp de 24 de ore cu o singură administrare subcutanată zilnică [57].

Efectul legat de doză este foarte previzibil și elimină necesitatea ajustării dozei sau a controlului dozimetric. La fel ca heparinele cu greutate moleculară mică, fondaparinuxul este excretat de rinichi, ceea ce limitează utilizarea acestuia la pacienții cu insuficiență renală severă. Important, fondaparinuxul nu interacționează cu o serie de alte medicamente utilizate în mod obișnuit la pacienții cu risc de tromboză, inclusiv aspirina, antagoniștii vitaminei K și digoxina [58-61].

Eficacitatea fondaparinux în tratamentul evenimentelor tromboembolice venoase acute a fost studiată în două studii clinice mari randomizate, de non-inferioritate - MATISSE [62,63].

Doza de fondaparinux utilizată în studiile clinice la pacienții cu tromboză venoasă profundă [64] a fost de 7,5 mg o dată pe zi la pacienții între 50 și 100 kg, 5,0 mg la pacienții sub 50 kg și 10,0 mg la pacienții cu peste 100 kg. În practică, majoritatea pacienților (85%) au primit doze de 7,5 mg o dată pe zi.

Într-un studiu clinic dublu-orb la 2.205 pacienți cu tromboză venoasă profundă simptomatică acută (vârsta medie: 61 de ani), fondaparinux a fost comparat cu enoxaparină administrată de două ori pe zi la o doză de 1 mg/kg. Scopul final al studiului clinic a fost de a demonstra că fondaparinuxul este cel puțin la fel de eficient ca enoxaparina [27]. În perioada de urmărire de 3 luni, a fost observată tromboembolism venos recurent simptomatic la 3,9% dintre pacienții tratați cu fondaparinux și 4,1% dintre pacienții tratați cu enoxaparină.

Incidențele sângerărilor masive în timpul studiului clinic au fost comparabile în cele două grupuri (1,1% la pacienții din grupul fondaparinux și 1,2% la pacienții tratați cu enoxaparină).

Observație clinică în Clinica de Chirurgie Vasculară la MHAT „St. Kirkovich ”AD, Stara Zagora
Observația clinică include perioada 2007 - 2012. În această perioadă, 380 de pacienți cu TVP au fost tratați în clinică (Tabelul 1). 214 dintre pacienți erau femei și 166 bărbați. Analiza vârstei pacienților arată că cel mai mare număr de pacienți se află în grupa de vârstă peste 65 de ani - 163 pacienți, urmată de grupul 45-65 ani - 149 pacienți, 25-45 ani - 52 pacienți. Cel mai mic număr de pacienți a fost în grupul de vârstă sub 25 de ani - 16 pacienți.

An

Număr

Bărbați

femei

Vârstă

65

Tabelul 1. Epidemiologia VT

An

Diagnostic

Flebotromboză femoro-poplitee

Investirea flebotrombozei femoro-poplitee

Flebotromboză oleo-femurală

Flebotromboză ileo-femurală investitoare

Masa. 2. Forme de TVP

Toți cei 380 de pacienți au fost tratați într-un cadru internat în conformitate cu recomandările pentru tratamentul conservator al TVP.

Un element obligatoriu al tratamentului TVP este utilizarea medicamentelor anticoagulante. În Clinica de Chirurgie Vasculară de la MHAT „Prof. Sf. Kirkovich ”AD, Stara Zagora până în 2008, numărul mare de pacienți cu TVP a primit LMWH pentru terapia anticoagulantă. Din 2008, după introducerea fondaparinuxului în Bulgaria, numărul pacienților tratați cu acesta a crescut constant, iar în 2010 numărul pacienților care au primit terapie antitrombotică cu LMWH a fost egal cu numărul pacienților tratați cu fondaparinux. În 2011 și 2012, majoritatea pacienților au primit terapie anticoagulantă fondaparinux.

An

Terapia anticoagulantă

Profilaxia anticoagulantă

NMH

Sindromul

Fondaparinux

Sindromul

NMH

Fondaparinux

Masa. 3. Terapia anticoagulantă

A fost efectuată o analiză a rezultatelor tratamentului pe termen lung (30 + -10 zile) ale TVP, pacienții împărțiți în două grupe în funcție de terapia anticoagulantă - un grup a inclus pacienți tratați cu fondaparinux și celălalt grup a inclus pacienți tratați cu LMWH. Pacienții din cele două grupuri au fost comparate în funcție de frecvența complicațiilor TVP și frecvența sângerărilor majore, ca eveniment advers al medicamentului din aplicarea tratamentului anticoagulant (Tabelul 4).

Eveniment

Fondaparinux

NMH

BE sau TVP non-fatală

Simptom recurent total. VTE

Toate cazurile de sângerare

Sângerări minore importante din punct de vedere clinic

Masa. 4. Compararea rezultatelor tratamentului cu LMWH și fondaparinux și apariția sângerărilor abundente

Rezultatele analizei arată că procentul de BE fatală, BE non-fatală sau TVP și TEV simptomatic recurent total este aproape același în ambele grupuri. Rezultatele privind apariția sângerărilor abundente în ambele grupuri sunt, de asemenea, comparabile.

rezumat
Fondaparinux este o moleculă sintetică compusă din cinci zaharide (1728 daltoni) [65] care inhibă selectiv factorul Xa. Inhibarea este indirectă și este mediată de antitrombina plasmatică. Prin inhibarea factorului Xa, fondaparinux reduce formarea de trombină și formarea de fibrină.

Printre diferitele caracteristici ale medicamentului, este deosebit de important ca fondaparinux să nu reacționeze încrucișat cu serul de la pacienții cu trombocitopenie indusă de heparină. Acest lucru sugerează că utilizarea acestuia nu ar trebui să ducă la trombocitopenie imună [66].

Rezumatul experienței clinice în tratamentul TVP, în Clinica de Chirurgie Vasculară la MHAT "Prof. Sf. Kirkovich ”AD, Stara Zagora oferă motive pentru a rezuma că aplicarea fondaparinux este justificată datorită:
- Aceeași eficacitate și siguranță în comparație cu LMWH observate în analiza rezultatelor tratamentului pe termen lung.
- Aplicație zilnică unică, care facilitează profesioniștii din domeniul sănătății și salvează manipulările pacienților.
- Nu necesită luarea în considerare a greutății corporale a pacientului.
- Nu necesită monitorizare de laborator.
- Nu interacționează cu alte medicamente implicate în tratamentul TVP.
- Nu provoacă trombocitopenie indusă de heparină.