Dr. Ts. Totomirova, Prof. Dr. I. Daskalova, MD
Clinica de endocrinologie și boli metabolice, Academia Medicală Militară, Sofia

monogene

Conform clasificării diferitelor forme de diabet zaharat (DM), formele ereditare monogene sunt împărțite într-un grup separat. Motivul apariției lor este un defect într-o singură genă, iar moștenirea poate apărea într-un mod dominant, recesiv sau non-mendelian dependent și poate fi rezultatul unei mutații de novo [1]. În prezent sunt cunoscute peste 40 de tipuri genetice de diabet monogen.

Se estimează că aproximativ 1-4% din cazurile de diabet zaharat diagnosticate în copilărie se datorează formelor ereditare monogene și sunt diagnosticate incorect ca diabet zaharat de tip 1, mai rar ca diabet zaharat de tip 2 [2] .

Identificarea pacienților cu diabet monogen îmbunătățește îngrijirea acestor pacienți prin prescrierea unui tratament adecvat și ajutarea la identificarea altor membri ai familiei care poartă gena patologică prin căutare direcționată.

După cum sa menționat, pacienții cu diabet monogen sunt adesea diagnosticați greșit ca având diabet de tip 1 sau tip 2. Există unele diferențe în prezentarea clinică care trebuie luate în considerare și care ar ajuta la evitarea erorilor [1]:

Suspect de diabet monogen la un pacient cu diabet de tip 1:

  • Diabetul zaharat de tip 1 diagnosticat înainte de vârsta de 6 luni (în această grupă de vârstă diabetul de tip 1 este extrem de rar) [3] .
  • Istoricul diabetului zaharat la unul dintre părinți și ruda de primă linie a părintelui afectat.
  • Lipsa anticorpilor anti-insulă, în special la diagnostic.
  • Funcția disponibilă a celulelor β, necesități reduse de insulină și peptidă C detectabilă (mai ales după 5 ani de boală).

Suspect de diabet monogen la un pacient cu diabet de tip 2:

  • Lipsa obezității semnificative.
  • Absența acantozei nigricane și/sau a altor markeri ai sindromului metabolic.
  • Istoria etniei la un grup de frecvență scăzută al diabetului de tip 2.
  • Antecedente familiale de diabet zaharat fără obezitate.

În timp ce pentru diabetul de tip 1 și tip 2 nu există un test specific pentru diagnostic, testarea genetică moleculară este specifică și semnificativă pentru diagnosticul în formele monogene. Testarea genetică trebuie efectuată în toate cazurile suspecte după obținerea consimțământului informat de la pacient sau de la moștenitorul său legal. Metodele dezvoltate pentru sechestrarea următoarei generații permit studierea simultană a mai multor gene la un cost relativ scăzut, ceea ce face posibilă înlocuirea abordării anterioare mai scumpe cu un studiu secvențial al genei afectate cel mai probabil [4]. .

Conform mecanismului patogenetic, formele diabetului monogen pot fi împărțite în două grupe majore:

  • Defecte genetice ale secreției de insulină.
  • Defecte genetice ale acțiunii insulinei.

Din punct de vedere clinic, acestea pot fi împărțite în două grupe:

  • Diabetul demonstrat înainte de a 6-a lună după naștere; hiperglicemie ușoară sau diabet zaharat familial autosomal dominant;
  • Diabet asociat cu manifestări extrapancreatice; sindroame monogene rezistente la insulină.


Diabetul neonatal


Hiperglicemie ușoară sau diabet zaharat familial autosomal dominant (MODY)

Diferitele subtipuri genetice ale MODY diferă în timpul debutului tulburării, gradului de hiperglicemie, răspunsul la tratament. Există trei gene responsabile pentru majoritatea cazurilor de MODY-GCK, HNF1A, HNF4A, dar se știe că în total mai mult de 13 gene conduc la acest tip de tulburare.

Există unele diferențe în ceea ce privește caracteristicile clinice între pacienții cu HNF1A-MODY și HNF4A-MODY care ar ajuta să decidă ce genă să testeze mai întâi:

  • Pacienții cu HNF1A-MODY au un prag renal scăzut pentru reabsorbția glucozei ca rezultat al transportului renal al glucozei tubulare și pot fi demonstrați cu glucozurie postprandială chiar înainte de dezvoltarea hiperglicemiei.
  • Unele forme de HNF4A-MODY pot fi, de asemenea, demonstrate cu hipercalciurie și nefrocalcinoză.
  • Aproximativ 50% dintre purtătorii mutațiilor HNF4A au o macrosomie la naștere.

Primul pas în tratamentul HNF1A-MODY și HNF4A-MODY este dieta. Datorită deteriorării semnificative a controlului glicemic, majoritatea pacienților necesită farmacoterapie cu sulfoniluree ca metodă de alegere [11]. Doza inițială este mai mică decât de obicei la adulți - aproximativ 1/4 din ea pentru a evita hipoglicemia. Se efectuează titrarea și dacă hipoglicemia este prezentă chiar și la doze mici, se utilizează preparate cu eliberare lentă sau cu acțiune scurtă care se administrează imediat înainte de masă, cum ar fi glinidele [12]. Unele studii recente au confirmat utilizarea agoniștilor GLP-1 în aceste cazuri [13]. .


Sindroame genetice asociate diabetului

O tulburare monogenică trebuie întotdeauna suspectată atunci când diabetul zaharat este asociat cu multiple manifestări extrapancreatice.

Aceste sindroame pot fi asociate cu diabetul neonatal sau pot apărea mai târziu în viață:


Sindroame monogene de rezistență la insulină

Cea mai tipică manifestare a sindroamelor de rezistență la insulină este acantoză nigricans moderată sau severă în combinație fie cu concentrații crescute de insulină, fie cu cerințe crescute de insulină (în funcție de faptul dacă pacientul are deja diabet zaharat). Pe baza patogeniei bolii, se disting trei grupuri de tulburări: defect primar al semnalului insulinei, rezistență secundară la insulină datorată anomaliilor țesutului adipos, rezistență la insulină în sindroame complexe.


  • Defect primar al semnalului insulinei. Mutațiile genei receptorului de insulină (INSR) sunt cauza unor sindroame de rezistență rare. Nivelurile de leptină sunt scăzute, dar nivelurile de adiponectină sunt normale sau crescute. Rezistența la insulină de tip A (cea mai frecventă formă) este de obicei diagnosticată la femeile necunoscute cu acantoză severă și hiperandrogenism. Mutațiile genei INSR sunt responsabile pentru sindromul sever Donohue (cunoscut anterior ca spiriduș) și sindromul Rabson-Mendelhall. Controlul metabolic la acești pacienți este slab și deseori apar complicații severe. Tratamentul include un sensibilizant la insulină, dar sunt de obicei necesare doze mari de insulină cu efect suboptim. În ultimii ani, tratamentul cu factor de creștere 1 recombinant de tip insulină umană (IGF-1) a fost încercat cu un răspuns bun.
  • Lipodistrofii monogene. Lipodistrofiile se caracterizează printr-o lipsă selectivă de țesut adipos, rezultând scăderea nivelului de adipokine și rezistența la insulină.
  • Rezistența la insulină și diabetul asociate cu ciliapatia. Așa sunt sindroamele Alström și Bardet-Biedl.