Prof. Dr. Paul Trayhorn este șef al departamentului de biologie nutrițională și director al Institutului de obezitate din Liverpool, Marea Britanie. 1986-1987 - profesor de nutriție și metabolism la Universitatea din Alberta, Canada. 1988-2000 - Șef al Departamentului de Științe Biomedicale și prorector al Institutului Medical, Aberdeen, Scoția. Din 2001 - locul de muncă actual în Liverpool. 1999-2005 - Redactor-șef al British Journal of Nutrition. A participat la peste 150 de simpozioane științifice. În perioada 18-20 octombrie 2007, la Varna, a participat la Primul Simpozion Internațional de Nutrigenomică, Adipobiologie și Adipofarmacologie și a ținut o prelegere despre rolul hipoxiei și HIF-1alfa (factorul hipoxia-inducibil-1α) în țesutul adipos pentru patogeneza moleculară a obezității și diabetului zaharat de tip 2.

acidul valproic

Hormeză. Plantele și animalele sunt expuse influențelor de mediu, la care celulele lor răspund cu căi de semnalizare sensibile la stres (pentru a preveni bolile și moartea). Acest lucru modulează expresia genelor care codifică proteinele citoprotectoare - chaperone, factori de creștere și transcripție, citokine și enzime antioxidante.

Termenul de hormeză (xenohormeză) a fost introdus în urmă cu mai bine de 50 de ani și până de curând a fost utilizat în principal în toxicologie pentru a desemna un răspuns bifazic dependent de doză de celule/organisme la substanțe exogene (xenobiotice). Acum, studiul acestui fenomen ocupă o poziție centrală în știința biomedicală, deoarece este legat de mecanismele doză-efect în procesele vitale, patogeneza și tratamentul bolilor 1-4. Hormesis este un răspuns celular care depinde de doza de xenobiotice. În doze mici (chiar și unele substanțe cancerigene și alimente cu conținut scăzut de calorii) au efecte protectoare și vindecătoare, iar în doze mari - toxice. Substanțele chimice care mediază aceste răspunsuri se numesc (xeno) hormonale. Sunt molecule mici de origine predominant vegetală. Unul dintre ei este fitofenolii, dintre care vom considera aici resveratrolul (3,5,4'-trans-trihidroxistilben) - o substanță care protejează unele plante de radiații, infecții și alte efecte nocive.

Resveratrolul are efecte antiinflamatoare, antioxidante, antitumorale, anti-îmbătrânire, pulmonare, cardio-, neuro-, radio- și alte efecte citoprotectoare (Tabelul 1).

Tabelul 1. Efectele resveratrolului.

- Crește secreția de adiponectină, IL-10 și alte adipokine anti-inflamatorii și metabotrofe 3, 15, 17, 21

- Neutralizează radicalii liberi pulmonari 5-8

- Dilatează arterele pulmonare 10

Conversație cu prof. Trayhorn. În august 2006, celebrul iluzionist american David Copperfield a anunțat că a descoperit adevărata „Fântâna Tineretului” în Bahamas, în mijlocul unui grup de patru mici insule, pe care le cumpărase deja pentru 50 de milioane de dolari. „Am descoperit un fenomen real”, a spus Maga într-un interviu telefonic. „Când puneți frunze moarte în apă, ele prind viață ... Insectele care sunt pe jumătate vii, după ce au rămas în apă, încep să zboare din nou ...” Copperfield i-a invitat pe oamenii de știință să exploreze apa „legendară”, dar deocamdată „Fântâna” of Youth "rămâne închis vizitatorilor.

- Ce părere aveți despre această „descoperire magică”? L-am întrebat pe doctorul Trayhorn.

Profesorul a spus că știe tabloul „Fântâna tinereții”, pictat în 1546 de artistul german Lucas Cranach Sr. Știa, de asemenea, o melodie din albumul lui Lenny Kravitz Are you gonna go my way - despre Eleutheria (din orașul libertății) - una dintre insulele (Eleuthera) din Bahamas. Și, deși întristat de pierderea Angliei în fața Africii de Sud într-un meci de rugby al Cupei Mondiale disputat cu o seară înainte la Paris, a cântat melodia încet.

Toate păsările din cer cântă

Eleutheria, focul arde ...

E din Beatles, știe despre cântăreții americani, m-am gândit. Dar nu știa despre apa legendară a lui Maga, acum a auzit-o pentru prima dată. În schimb, dr. Trayhorn mi-a spus o poveste științifică despre vinul roșu și sănătate, despre oenologie, o știință care studiază vinul, de la plantarea viței de vie până la îmbuteliere. Și la ochelari (la simpozion Dr. Marco Fiore de la Roma a ținut o prelegere despre enogenomică versus nutrigenomică).

Știind că Deborah, soția doctorului Trayhorn, este poetă, am recitat Chiril al lui Hristos „Sunt beat din tinerețe/și din îndrăzneața deviză pe care o port cu mine:/Femeile și vinul! Vin și femei! ” Dr. Trayhorn a promis că îi va spune soției sale despre poetul bulgar și și-a continuat povestea despre vin, mai exact despre tratamentul cu vinoterapie. Și pentru că îți place vinul - enofilia. Pentru bunul simț al consumului zilnic de două sau trei pahare de vin roșu. Franța a administrat de mult „paradoxul vinului roșu”, descris pentru prima dată de irlandezul Dr. Samuel Black la începutul secolului al XIX-lea: a bea cantități mari, precum și a nu bea vin sunt la fel de dăunătoare sănătății. În limbajul științific modern, aceasta înseamnă prin excelență xenohormesis.

- Acest paradox dulce se aplică și vinului roșu bulgar - am spus.

Dr. Trayhorn dădu din cap aprobator și își continuă povestea: Hipocrate a fost primul care a acordat atenție băuturii echilibrate a vinului roșu. Secole mai târziu, Galen a prescris enoterapie în Imperiul Roman. Chiar și regiunea Calabria din sudul Italiei se numește Enotria - aici câștigătorii Jocurilor Olimpice antice au băut celebrul vin italian Ciro.

„Prof. Luigi Aloe, celălalt mare om de știință la simpozionul de la Varna, s-a născut în Enotria”, am spus. „Și bunica lui Rosaria îl sfătuia adesea că un om care bea vin era mai aproape de Dumnezeu”.

Dr. Trayhorn și-a amintit de bunica lui și a spus că a spus același lucru despre whisky.

„Există multe modalități prin care cineva se poate apropia de Dumnezeu”, am spus.

Profesorul s-a gândit aprobator și și-a continuat povestea:

- Astăzi, știința explică observațiile empirice ale lui Hipocrate și Galen. Genomul viței de vie (Vitis vinifera) a fost citit recent. În ea, ca și la oameni, există aproximativ 30.000 de gene. Vinul conține mai mult de 500 de substanțe chimice. Polifenolii, flavinoizii și fitoestrogenii au proprietăți sănătoase. Acestea sunt conținute mai mult în struguri roșii și, în consecință, în struguri roșii decât în ​​vinurile albe și sucurile. Se găsesc, de asemenea, în arahide, soia și ceaiul Itadori din Japonia și China. O importanță deosebită este RSV, care este similar din punct de vedere chimic cu 17-beta estradiolul.

„Cherchez la femme”, am spus.

Profesorul a zâmbit în engleză și și-a continuat povestea.

- De asemenea, este cunoscută gena care codifică stilben sintetaza, enzima pentru producerea RSV. „Transplantarea” acestuia la o persoană poate avea efecte preventive și terapeutice - acești oameni vor avea „glande resveratrol”. Dar asta nu înseamnă că ar trebui să nu mai beți vin roșu. În Anglia îi numim vinarieni sau iubitori de vin - oameni cărora le place să bea vin. Recent, oamenii de știință chinezi au „transplantat” gena pentru stilbene sintetaza din vița sălbatică (Vitis pseudoreticulata), care este mult mai activă decât în ​​clasica Vitis vinifera. Vița genetică rezultată (modificată genetic) produce cantități mai mari de RSV și, prin urmare, vinul produs din aceasta este mai sănătos.

Diferite molecule celulare mediază efectele RSV (Tabelul 2). Sunt implicați în patogeneza aterosclerozei, diabetul de tip 2, cancerul, boala pulmonară obstructivă cronică, astmul bronșic și boala Alzheimer și Parkinson 2-20. Acest lucru face ca RSV și alte produse vitivinicole (cum ar fi pterostilbena, piceidele și procianidinele) să fie medicamente potențiale pentru aceste boli.

Tabelul 2. Molecule care mediază efectele resveratrolului.

NFκB (factor nuclear kappaB) *

AP-1 (activator proteină-1) *

Enzime

COX-1, COX-2 (cicloogenază-1, -2) *

iNOS (oxid de azot inductibil sintază) *

eNOS (oxid de azot endotelial sintază)

Factori de creștere/adipokine

TGF-β (factor de creștere transformator-beta)

NGF (?) - factori de creștere a nervilor

BDNF (?) - factor neurotrofic derivat din creier

Alții

mtHsp22 (proteină mitocondrială de șoc termic cu mol. p. 22 kD)

Insulină/IGF-1 (factor de creștere asemănător insulinei-1)

* Inhibă expresia/activitatea acestora și respectiv sinteza de citokine proinflamatorii, chemokine, adipokine și molecule adezive celulare.

** Proteina semnal secretorie - un hormon cu efect antisenil și osteogenic. Knockout-ul genei Klotho duce la îmbătrânire, ateroscleroză, emfizem pulmonar 30, 31 și alte boli. Klotho este „tricotătorul”, cea mai tânără dintre cele trei moira - vechi zeițe grecești ale destinului uman.

Resveratrolul este metabolizat foarte repede - la 15-20 de minute după resorbție și nu mai este în fluxul sanguin. Metaboliții trăiesc 8-9 ore și probabil mediază efectele RSV. Vaticanol C (tetramer RSV) are un efect antimetastatic în cancerul de sân experimental 13. David Sinclair 1 de la Universitatea Harvard și Mark Mattson 2 de la Institutul Național pentru Cercetarea Îmbătrânirii din Baltimore au devenit vedete pop în știință cu publicațiile lor care arată că RSV prelungește viața animalelor experimentale și poate imita efectele benefice ale unei diete cu conținut scăzut de calorii.

Amintiți-vă că acidul valproic (medicamentul depacin pentru tratamentul epilepsiei și depresiei) are efecte secundare - obezitate și rezistență la insulină. Studiile experimentale au arătat că acest medicament inhibă activitatea histonei deacetilazei dependente de NAD (SIRT1) și inhibă secreția de adiponectină 18. Este o adipokină cu efecte antidiabetice, antiaterogene și antiinflamatorii, denumită în mod colectiv metabotrofă. Resveratrolul este un exemplu de metabotropină exogenă 21. Această informație „negativă” despre medicament despre depacin, precum și exemplul său pozitiv cu longevinex („aliment” american care conține 120 mg RSV), poate fi luată în considerare și în boala pulmonară obstructivă cronică și astmul bronșic 5-8 .

- In vino veritas 14, 19, 20! A spus dr. Trayhorn.

- Da domnule! am raspuns.

- Dar echilibrat și cu mâncare sănătoasă! Dr. Treyhorn și-a luat rămas bun.

Concluzie și întrebări. (Xeno) hormezia este o reacție celulară universală 22 - răspuns biologic bifazic, yin-yang la xenobiotice și alte stresuri. În funcție de dozele administrate, aceste răspunsuri sunt adaptive și terapeutice sau toxice 1, 2, 22, 23 .

Resveratrolul este un exemplu de farmacoterapie cu molecule mici (nutriterapie) 3, 16, 23, 26. Unii dintre ei sunt activatori foarte puternici ai SIRT1 și au un efect antidiabetic 27 .

Deoarece activatorii RSV și alți activatori SIRT (histon deacetilază) au un efect antitumoral, de ce au fost studiați și inhibitori ai acestei enzime ca potențiali medicamente antitumorale? ?

Deoarece acidul valproic (depacin) este un inhibitor al histonei deacetilazei, de ce acest medicament are un efect antisenilic 29 ca RSV, un activator tipic al histonei deacetilazei? Sau aceste efecte sunt independente de activitatea acestei enzime?

În franceză, RSVP (Répondez s’il-vous-plaît) înseamnă „răspunde, te rog”. Din 2007, RSVP înseamnă și „Resveratrol, vă rog”.

Literatură:

1. Lamming DW, Wood JG, Sinclair DA. Molecule mici care reglează durata de viață: dovezi pentru xenohormeză. Mol Microbiol 2004; 53: 1003-1009

2. Deputatul Mattson. Hormeză definită. Aging Res Rev 2008; 7: 1-7

3. Aggarwal BB, Shishodia S, editori. Resveratrol în sănătate și boli. CRC Press, Taylor & Francis Group, Boca Raton, FL. 2006

4. Dali-Youcer N, Lagouge M, Froelich S, Koehi C, Schoonjans K, Auwerx J. Sitruins: „șapte magnifici”, funcție, metabolism și longevitate. Ann Med 2007; 39: 335-345

5. Culpitt SV, Rogers DF, Fenwick PS, Shan P, De Matos C, Russell RE și colab. Inhibarea prin extract de vin roșu, resveratrol, a eliberării de citokine de către macrofagele alveolare în BPOC. Torace 2003; 58: 942-946

6. Barnes PJ. Macrofagele alveolare ca orchestratori ai BPOC. BPOC 2004; 1: 59-70

7. Rahman I, Kilty I. Tinte terapeutice antioxidante în BPOC. Curr Drug Targets 2006; 7: 707-720

8. Rahman I. Terapiile antioxidante în BPOC. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1: 15-29

9. Kolgazi M, Sener G, Cetinel S, Gedik N, Alican I. Resveratrolul reduce leziunile renale și pulmonare cauzate de sepsis la șobolani. J Surg Res 2006; 134: 315-321

10. Leblais V, Krisa S, Valla J, Courtois A, Abdelouhab S, Vila AM și colab. Relaxarea indusă de compușii polifenolici ai vinului roșu în arterele pulmonare de șobolan; lipsa inhibiției de către inhibitorul NO-sintazei. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: 25-35

11. Park SY, Jeong KJ, Lee J, Yoon DS, Choi WS, Kim YK și colab. Hipoxia îmbunătățește expresia alfa și VEGF HIF-1 induce LPA: inhibarea lor de către resveratrol. Cancer Lett 2007; 258: 63-69

12. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F și colab. Resveratrolul îmbunătățește funcția mitocondrială și protejează împotriva bolilor metabolice prin activarea SIRT1 și PGC-1 alfa. Cell 2006; 127: 1109-1122

13. Shibata MA, Akao Y, Shibata E, Nozawa Y, Ito T, Mishima S și colab. Vaticanol C, un roman tetramer de resveratrol, reduce metastazele ganglionare și pulmonare ale carcinomului mamar de șoarece care poartă mutația p53. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 60: 681-891

14. Lui BL, Zhang X, Zhang W, Zhen HM. Nouă iluminare a paradoxului francez: potențialul resveratrolului pentru chimioprevenția cancerului și terapia anti-cancer. Cancer Biol Ther 2007 13 octombrie: În presă

15. Das S, Das DK. Răspunsuri antiinflamatorii ale resveratrolului. Obiectivele medicamentelor împotriva alergiilor la inflamație 2007; 6: 168-173

16. Nam NH. Inhibitori NF-kappaβ naturali. Mini Rev Med Chem 2006; 6: 945-951

17. Ahn J, Lee H, Kim S, Ha T. Resveratrolul inhibă modificările adipokinelor induse de TNF-alfa în adipocitele 3T3-L1. Biochem Biophys Res Commun 2007; 29 octombrie, în presă.

18. Qiao L, Schaack J, Shao J. Suprimarea expresiei genei adiponectinei de către inhibitorul histonei deacetilază acidul valproic. Endocrinologie 2006; 147: 865-874

19. Koo SH, Montminy M. In vino veritas: o poveste despre două SIRT1? Cell 2006; 127: 1091-1093

20. Magrone T, Tafaro A, Jirillo F, Panaro MA, Cuzzuole P, Cuzzuole AC și colab. Consumul de vin roșu și prevenirea aterosclerozei: un model in vitro care utilizează celule mononucleare din sângele periferic uman. Curr Pharm Des 2007; 13: 3718-3725

21. Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Dimitrov D, Pancheva R, Rancic G și colab. Homo obesus: o specie cu deficit de metabotropină. Farmacologie și perspectivă nutrițională. Curr Pharm Des 2007; 13: 2176-2179

22. Agutter PS. Mecanica celulară și stresul: de la detalii moleculare la „reacția celulară universală” și hormeză. Bioessays 2007; 29: 324-333

23. Deputat Mattson. Factori dietetici, hormeză și sănătate. Aging Res Rev 2008; 7: 43-48

24. Lave LB. Hormesis: implicații pentru politica publică în ceea ce privește substanțele toxice. Annu Rev Health Public 2001; 22: 63-67

25. Calabrese E. Hormesis: De ce este important pentru toxicologie și toxicologi. Environ Toxicol Chem 2008 14 februarie; 1: În presă

26. Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumina ca „Curecumină”: De la bucătărie la clinică. Biochem Pharmacol 2008; 75: 787-809

27. Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ și colab. Activatori de molecule mici ale SIRT1 ca terapie pentru tratamentul diabetului de tip 2. Natura 2007; 450: 712-715

28. Sato N, Ohta T, Kitagawa H, Kayahara M, Ninomiya I, Fushida S și colab. FR901228, un nou inhibitor al histonei dezactetilazei, induce oprirea ciclului celular și apoptoza ulterioară în celulele cancerului pancreatic uman refractar. Int J Oncol 2004; 24: 679-685

29. Evason K, Collins JJ, Huang C, Hughes S, Kornfeld K. Acidul valproic prelungește durata de viață a C. elegans. Aging Cell 2008 29 ianuarie; In presa.

30. Funada Y, Nishimura Y, Yokoyama M. Dezechilibrul matricei metaloproteinazei-9 și inhibitorului tisular al matricei metaloproteinazei-1 este asociat cu emfizemul pulmonar la șoarecii Klotho. Kobe J Med Sci 2004; 50: 59-67

31. Sato A, Hirai T, Imura A, Kita N, Iwano A, Muro S și colab. Mecanismul morfologic al dezvoltării emfizemului pulmonar la șoarecii klotho. Proc Natl Acad Sci SUA 2007; 104: 2361-2365