Dr. L. Durmishev 1 MD, Z. Kamenarska 2 dr., Dr. M. Hristova 3, Dr. A. Vinkov 4

boli autoimune

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală sistemică autoimună severă de etiologie necunoscută și implicare multiorganică. Frecvența sa este relativ rară, afectând 51 până la 91 de pacienți la 100.000 de persoane, femeile fiind afectate de până la 10 ori mai des între 20 și 40 de ani [1].

SLE clinic începe cu sindrom astenodinamic nespecific, oboseală, febră, scădere în greutate și scădere în greutate. În paralel sau ulterior se dezvoltă leziuni cutanate (eritem fluture, ulcerații orale și digitale, leziuni discoide), sistem musculo-scheletic (artralgie, artrită, necroză aseptică, mialgie și miozită), manifestări renale (nefrită, sindrom nefrotic și manifestări pulmonare (pericardită, miocardită, endocardită, pneumonită), manifestări neurologice (nevrită periferică, mielită transversă, epilepsie), tulburări mentale (anxietate, depresie), modificări gastrointestinale (anorexie, disfagie, hepatomegalie) [2.

În patogeneza și dezvoltarea LES, un rol major îl joacă dezechilibrul în producția de citokine, precum și modificările asociate cu deficiența componentelor sistemului complementar. Multe boli autoimune se datorează tranziției de la răspunsul imun de tip 1 (Th-1) la răspunsul imun de tip 2 (Th-2), dovadă fiind creșterea nivelurilor serice de IL-4, IL-6 și IL-10 și scăderea nivelurilor serice de IL-2 și IFN-y. Probabil dezechilibrul citokinelor duce la un semnal modificat și, în funcție de cascada implicată, duce la activarea NFkB, MAPK8/JNK, AP-1, Caspase-3. La rândul său, aceasta afectează procesele de apoptoză și proliferare celulară.

Modificările serice imunologice ale LES sunt asociate cu detectarea anticorpilor antinucleari la până la 95% dintre pacienți. Anticorpii împotriva ADN-ului nativ ds sunt pozitivi în până la 80% din cazuri. De importanță diagnostică și prognostică sunt autoanticorpii la antigenul Sm, după cum reiese din 30% din cazuri, adesea asociați cu anticorpi anti-RNP. Hipocomplementemia este, de asemenea, caracteristică pacienților cu LES. Testele sifilisului nespecifice fals pozitive sunt posibile la unii pacienți din cauza anticorpilor anticardiolipină sau antifosfolipidici. Leucopenia, granulopenia și trombocitopenia se datorează autoanticorpilor subclaselor IgG și IgM către leucocite și trombocite [2].

Evident, nivelurile serice de citokine joacă un rol important în apariția și dezvoltarea lupusului sistemic, iar producția lor se află sub un control genetic strict. Studiile inițiale ale polimorfismelor genetice în genele citokinelor au scopul de a determina dacă și în ce măsură sunt legate de etiologia lupusului sistemic. Ulterior, accentul a trecut la stabilirea rolului lor în severitatea și progresia bolii, iar o direcție complet nouă este legată de importanța lor pentru un tratament eficient. Este important de reținut că rezultatele nu sunt universale și variază de la populație la populație, astfel încât nu există încă un consens cu privire la rolul și importanța lor.

TNF-a. Factorul alfa de necroză tumorală (TNF-α) este un mediator major în condițiile inflamatorii și aparține grupului de citokine implicate în răspunsul de fază acută (Fig. 1). Activează secreția de IL-1, IL-6, IL-10, prostaglandină E2 PGE2, acționează ca un chimioactiv pentru neutrofile, conduce la exprimarea moleculelor de aderență, stimulează fagocitoza. Studiile in vivo au arătat că razele UVB induc eliberarea de TNF-α din keratinocite și fibroblaste umane [3]. Pe de altă parte, doza minimă de eritem redusă semnificativ statistic la pacienții cu LES, în comparație cu martorii sănătoși, dovedește fotosensibilitatea crescută a acestora și, în consecință, confirmă importanța razelor ultraviolete în patogeneza bolii [4].

Douăsprezece polimorfisme au fost identificate în gena TNF-a, care sunt importante pentru transcrierea și exprimarea ei. Se crede că unele dintre ele joacă un rol în dezvoltarea mai multor boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, spondilita anchilozantă, boala Crohn, precum și bolile infecțioase precum malaria, lepra și hepatita B și C [5]. ]. Elementele centrale ale studiului sunt două polimorfisme promotor - la poziția -308 și -238. Dintre toate polimorfismele, se crede că acestea au cel mai puternic efect asupra nivelurilor serice de TNF-α.

Studiile asupra populației bulgare nu au reușit să confirme rolul acestor polimorfisme în dezvoltarea lupusului sistemic la pacienții bulgari datorită frecvenței scăzute a populației [6]. Rezultatele privind asocierea polimorfismelor în gena TNF-α și apariția CEL sunt mai apropiate de cele obținute pentru populațiile asiatice decât pentru cele europene. Cu toate acestea, nu a fost găsit niciun rol semnificativ al acestor polimorfisme în progresia și severitatea bolii.


FIG. 1. TNF-α și locul său în rețeaua de citokine. Pacienții cu LES au niveluri semnificativ mai mari de TNFα decât persoanele sănătoase

IL-10. Interleukina 10 este un inhibitor puternic al activării monocitelor/macrofagelor și blochează expresia citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 și IL-12. Mecanismele acestor interacțiuni nu sunt încă clare. Interleukina 10 are un efect stimulator asupra producției de celule B și autoanticorpi. În LES, există o corelație între nivelurile crescute de IL-6 și IL-10, sugerând rolul său semnificativ în procesul inflamator în bolile țesutului conjunctiv [7]. Experimentele efectuate pe șoareci au arătat că interleukina-10 joacă un rol central în patogeneza și exacerbarea LES. La fel ca altele, studiile noastre arată că polimorfismele din această genă sunt puternic asociate cu apariția LES, contribuind în același timp la dimorfismul sexual al bolii [8].

IL-6. Interleukina 6 induce diferențierea celulelor B în celulele plasmatice, hiperactivitatea și secreția de anticorpi și facilitează, de asemenea, proliferarea celulelor T, diferențierea citotoxică a celulelor T și inflamația locală. La rândul lor, TNF-α și IL-1 pot induce producția de IL-6 [9]. La pacienții cu LES au fost observate niveluri crescute de IL-6 și proteine ​​ARN și IL-6, iar nivelurile serice de TNF-α și IL-6 sunt considerate markeri sensibili pentru exacerbarea bolii. Datele din studii efectuate pe diferite populații sunt destul de contradictorii. Cercetările noastre arată că polimorfismele din gena IL-6 sunt importante atât pentru debutul, cât și pentru dezvoltarea bolii. Acestea sunt asociate cu o serie de manifestări clinice și imunologice ale bolii, cum ar fi prezența anticorpilor anti-ANA în ser, fotosensibilitate și eritemul fluture. La fel ca polimorfismele din gena IL-10, ele contribuie și la dimorfismul sexual.

MBL. Lectina care leagă manoză activează a treia cale a complementului și este una dintre proteinele implicate în clearance-ul celulelor apoptotice. Se știe că tulburările apoptozei ar putea duce la boli autoimune [10]. Această teză este confirmată de studii anterioare care arată că deficitul de MBL poate contribui la susceptibilitatea la boli autoimune la unele populații. MBL circulă în plasmă ca un amestec de oligomeri variind de la trimeri la hexameri. S-a constatat că substituțiile nucleotidice din gena MBL duc la modificări în secvența primară de aminoacizi a polipeptidei MBL, care inhibă trimerizarea. Astfel de trimeri mutați sunt mai instabili și prezintă o polimerizare redusă, ceea ce duce la o degradare enzimatică mai ușoară și la deficiență funcțională, ceea ce duce la niveluri serice foarte scăzute de MBL. Cercetările noastre de până acum au arătat că polimorfismele din gena MBL sunt importante nu atât pentru apariția bolii, cât și pentru gradul de exprimare a acesteia. S-a găsit o asociere între purtătorul polimorfismelor respective și nivelurile de MBL din plasma sanguină. Aceste niveluri sunt invers proporționale cu nivelurile de TNF-α.

În concluzie, studiile moderne privind patogeneza lupusului eritematos sistemic evoluează din ce în ce mai mult în domeniul imunogeneticii. Studiile noastre pe pacienți bulgari cu LES au stabilit un rol principal al polimorfismelor în genele TNF-α, IL-10 și IL-6 pentru apariția bolii, în timp ce polimorfismele din gena MBL sunt legate de gradul de manifestare și severitate al acesteia. a bolii.