Conf. Dr. Ivanka Kostadinova 1, conf. Dr. Maria Manova 2
1 Departamentul de farmacologie și farmacologie clinică,
2 Departamentul de Neurologie, Universitatea de Medicină - Plovdiv

Interacțiuni medicamentoase

O interacțiune medicamentoasă este o situație în care o substanță (de obicei un alt medicament) afectează activitatea unui medicament. Când ambele sunt aplicate simultan. Această acțiune poate fi sinergică (când efectul medicamentului crește) sau antagonistă (când efectul medicamentului este redus) sau are un efect nou. Interacțiunile medicamentoase sunt:

  • „Dorite” - cresc eficacitatea tratamentului medical;
  • „Efecte secundare” - ducând la un risc crescut de efecte secundare.

Interacțiunile adverse ale medicamentelor sunt demonstrate clinic cu:

    1. Reducerea efectului farmacologic în măsura ineficienței tratamentului;
    2. Apariția efectelor toxice;
    3. Apariția efectelor neașteptate.

Definiția reacției adverse la medicamente și a evenimentelor adverse

A. Din partea corpului uman:

  1. Vârstă. Odată cu vârsta, se schimbă metabolismul hepatic, funcția renală, resorbția, legarea proteinelor plasmatice și sensibilitatea receptorilor la diferiți mediatori și medicamente. De asemenea, pot apărea reacții paraxale.
  2. Polipragmatism. Cu cât pacientul trebuie să ia mai multe medicamente, cu atât este mai probabil să apară interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic.
  3. Factori genetici. Genele sintetizează enzime care afectează metabolismul medicamentelor. Unele rase au modificări genotipice care ar putea reduce sau crește activitatea acestor enzime. Acest lucru poate duce în unele cazuri la o predispoziție mai mare la interacțiunile medicamentoase și, prin urmare, la o predispoziție mai mare la efecte adverse. Astfel de variații ale genotipului se găsesc în izoenzimele citocromului P450.
  4. Boli grave care se pot agrava dacă doza de medicament este redusă.
  5. Afecțiuni hepatice sau renale. Nivelurile din sânge ale medicamentelor care sunt metabolizate în ficat și/sau eliminate nemodificate de rinichi se pot modifica în afecțiunile acestor organe.

B. Factori dependenți de droguri:

  1. Indice terapeutic îngust. Când diferența dintre doza eficientă și doza toxică este mică (de exemplu, digoxină).
  2. Curba abruptă doză-efect. Modificări mici în doza medicamentului duc la modificări mari ale concentrației medicamentului în plasma sanguină a pacientului.

Studiile privind interacțiunile medicamentoase relevante clinic au stabilit:

  1. Dintre adulții americani, 55,4% iau medicamente sau suplimente care îi pun în pericol pentru interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic.
  2. Sunt mai frecvente la persoanele în vârstă, mai puțin educate.
  3. În bolile cronice și tratamentul pe termen lung.
  4. În tratamentul cu un număr mare de medicamente

Interacțiunile medicamentoase sunt cauza reacțiilor adverse la medicamente (ADR) la 140.000 de pacienți anual în Statele Unite. În 3.334 de persoane pe an în Statele Unite, decesele cauzate de ADR se datorează interacțiunilor medicamentoase.

Surse de erori în interacțiunile medicamentoase

Scopul studierii interacțiunilor medicamentoase relevante clinic este de a crește beneficiul și de a reduce riscul terapiei medicamentoase în curs. Profesorul englez James Reason folosește modelul brânzei elvețiene pentru a explica rezultatul nedorit al interacțiunilor medicamentoase. Factorii care protejează pacientul de reacțiile adverse la medicament sunt: ​​cunoștințele medicului care prescrie și farmacistului, lipsa factorilor de risc la pacienți, caracteristicile farmacogenetice, metoda de administrare a medicamentului, screeningul computerizat, educarea pacientului și monitorizarea interacțiunilor medicamentoase (Fig. 1 și 2).

FIG. 1 (după John R. Horn, Philip D. Hansten 2003).

medicamentoase semnificative

Când factorii de protecție nu sunt incluși în interacțiunea medicamentului dintre medicamentul A și B, se observă reacții adverse la medicament (Fig. 2).

ФIG. 2(după John R. Horn, Philip D. Hansten 2003).

Interacțiunile medicamentoase sunt: ​​farmaceutice, farmacocinetice, farmacodinamice.

A. Exemple de interacțiuni farmaceutice:

Nu puneți o seringă vit. B1, vit. B2 și vit. B12; Penicilina și gentamicina nu sunt plasate în aceeași seringă.

B. Interacțiunile medicamentoase farmacocinetice sunt la nivelul absorbției, metabolismului, legării proteinelor plasmatice și excreției.

  1. Adsorbția sau formarea de complexe insolubile, greu de absorbit cu un alt medicament sau alimente are ca rezultat o modificare a concentrației plasmatice a medicamentului.

Utilizarea adsorbanților precum cărbunele animal și desorganul în aproape toate otrăvirile cu medicamente administrate oral, taninul în otrăvirea cu alcaloizi.
Antiacidele adsorb neurotepticele fenotiazinice, sulfonamidele, glicozidele digitale și astfel le slăbesc efectele.
Tetraciclinele sunt agenți de complexare și nu ar trebui să fie combinate cu alimente și medicamente care conțin ioni de calciu, preparate din fier, deoarece le reduc activitatea antibiotică.
Colestiramina ca rășină schimbătoare de ioni leagă corticosteroizii, glicozidele digitale, aspirina, anticoagulantele cumarinice, afectează absorbția vitaminelor liposolubile și a colesterolului.

2. Gradul de ionizare în medicamente slabe în acizi și baze.Medicamentele care modifică pH-ul tractului digestiv afectează absorbția altor medicamente.

Fracțiunea legată a medicamentului este farmacologic și toxicologic inactivă și nu este supusă direct biotransformării și excreției. Forma activă liberă a medicamentului este în echilibru dinamic cu o fracție legată. Un număr mare de medicamente (în majoritate nepolare) se leagă 85-90-98% de proteinele plasmatice. Ratele ridicate de legare a proteinelor plasmatice și de afinitate proteică sunt de importanță clinică în interacțiunile medicamentoase.

Masa. 1. Gradul de legare a diferitelor medicamente la proteinele plasmatice.

Administrarea combinată de agenți antidiabetici sulfonilureici orali cu sulfonamide și salicilați poate duce la afecțiuni hipoglicemice severe. Salicilații și sulfonamidele pot deplasa bilirubina din complexul său proteic plasmatic. Cantitatea crescută de bilirubină nelegată provoacă efecte toxice, în special la nou-născuți și sugari prematuri cu afectare a glucuronoconjugării bilirubinei. Ionii de calciu și clor reduc legarea chinidinei la albumina. Preparatele cu iod mobilizează plumbul din depozitele osoase și pot duce la exacerbarea intoxicației cronice cu plumb.
Deși 14 familii umane de enzime CYP au fost identificate în aproximativ 95% din medicamente, 6 enzime CYP sunt implicate în oxidare: CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4/5.

Polimorfismul clinic semnificativ în metabolismul CYP a fost descris pentru CYP2D6, CYP2C9 și CYP2C19. Frecvența polimorfismului variază de la rasă la rasă. Genotipul CYP 2C19 care metabolizează prost se găsește la 1-3% dintre caucazieni și 15-20% din populația asiatică. Reacțiile de oxidare de fază I sunt un mecanism important pentru metabolismul azolului [4]. Combinația de azoli cu medicamente care induc sau accelerează puternic metabolismul CYP-450, în special CYP 3A4, are ca rezultat niveluri scăzute de azoli antifungici [2,3].

a) Medicamente care afectează activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele (LME).

Peste 200 de medicamente și un număr mare de compuși chimici au proprietățile inductorilor enzimatici. De exemplu fenobarbital, fenitoină, benzodiazepine, antihistaminice, rifampicină, hormoni steroizi (testosteron, corticosteroizi, steroizi anabolizanți, contraceptive hormonale), nicotină, alcool, insecticide. Inhibitorii enzimei sunt cloramfenicolul, morfina, lidolul, inhibitorii pompei de protoni. Disulfiram inhibă metabolismul acetaldehidelor în combinație cu alcoolul. Acetaldehida acumulată duce la dureri abdominale, roșeață, tahicardie, vărsături, amețeli. Reacția disulfiram este observată în combinație de alcool cu ​​metronidazol, cloramfenicol. Sildenafilul este metabolizat în ficat de citocromul P450 3A4. Medicamentele care inhibă această enzimă, cum ar fi eritromicina, cimetidina, ketoconazolul și itraconazolul, pot crește concentrațiile plasmatice ale sildenafilului. Sucul de grepfrut interacționează cu enzime care metabolizează diferite medicamente din sistemul digestiv, cum ar fi antagoniștii calciului și medicamentele care scad colesterolul. Ca urmare a acestei interacțiuni, crește nivelul medicamentului și riscul potențial de ADR.

Masa. 2. Interacțiuni medicamentoase semnificative clinic cu suc de grapefruit.

Medicamentele care inhibă metabolismul warfarinei sunt ciprofloxacina (Cipro), claritromicina (Biaxin), eritromicina, metronidazolul (Flagyl) și trimetoprim-sulfametoxazolul (Bactrim, Septra). Ca urmare, sângerarea se intensifică.

Acetaminofenul reduce capacitatea enzimelor citocromului 450 și, ca urmare, reduce metabolismul warfarinei [1].

Masa. 3. Medicamente care sunt inhibate sau metabolizate de citocromul P450.


a/O modificare a acidității urinei din alimente și medicamente poate schimba gradul de ionizare.

Alcalinizarea urinei de către antiacizi, alimentele vegetale crește gradul de ionizare a acizilor slabi (barbiturice, fenitoină, peniciline, cefalosporine) și crește excreția acestora.

Alcalinizarea urinei reduce gradul de ionizare a bazelor slabe (amfetamină, înlocuitori de morfină, eritromicină) crește reabsorbția lor tubulară, reduce excreția și crește toxicitatea acestora.

Masa. 4. Interacțiuni semnificative clinic la nivelul excreției renale.


C. Interacțiuni medicamentoase farmacodinamice.

Interacțiuni farmacodinamice indirecte

Următoarele nu trebuie combinate:

Medicamente cu durată de acțiune diferită. De exemplu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare amidofen 3 ore, fenobarbital - peste 40 de ore.
Inductorii enzimatici precum fenobarbitalul nu trebuie utilizați în combinații.

Următoarele nu trebuie combinate:

  • Medicamente cu acțiune etiologică și simptomatică (antibiotic cu antipiretic și antitusiv);
  • Medicamente cu o lățime terapeutică mică. (glicozide cardiace).

Combinațiile de medicamente adecvate sunt: ​​sulfonamidă cu trimetoprim (biseptol), paracetamol și codeină, amoxicilină și acid clavulanic (augmentin), analgezic neuroleptic și narcotic (droperidol și fentanil), estrogen și progestogen.