Dr. D. Lyubomirova, Dr. M. Karaivanov, conf. Dr. Iv. Marinova, MD.

gastric MALT

MALT este localizat de-a lungul pliurilor mucoase și oferă protecție a corpului de marea varietate de antigeni pe care îi întâlnim zilnic. Stimularea antigenică prelungită este considerată un pas critic în dezvoltarea și progresia MALT-urilor. Deși cauzele MALT și ale majorității tumorilor sunt încă necunoscute, datele colectate sugerează o asociere puternică între bolile autoimune și MALT. Există o relație de cauzalitate între infecția cu Helicobacter pylori și MALT gastric.

MALT este localizat de-a lungul pliurilor mucoase și protejează corpul de cantitatea imensă și varietatea de antigeni. Amigdalele, plasturile Peyer din intestinul subțire și apendicele vermiformis sunt exemple de MALT. Nomenclatura include localizarea, prin urmare MALT include țesutul limfatic asociat cu intestinul, BALT (țesutul limfatic asociat cu bronhiile, traheea), NALT (nasul), VALT (țesutul limfatic asociat cu zona vulvovaginală). În plus, MALT există în glandele parotide.

Principalele acumulări de țesut limfatic se găsesc în lamina propria. MALT poate consta dintr-un grup de celule limfatice sau poate fi reprezentat de un ganglion limfatic mic. Ganglionii limfatici conțin un centru germinal ușor și o zonă întunecată periferică. Centrul germinal este esențial pentru generarea unui răspuns imun normal.

Activarea limfocitelor B are ca rezultat producerea de IgA și IgM în plasturile Peyer, prevenind atașarea bacteriilor și a virușilor la celulele epiteliale și blocând astfel intrarea în straturile subepiteliale ale intestinului. Suprafața epitelială mucoasă conține celule M, care sunt denumite astfel deoarece au creșteri (microfolduri) pe suprafața lor, situate la lumenul intestinului și datorită aspectului lor pe membrana bazală. Aceste celule subepiteliale includ CD 4+ celule T-helper de tip 1 (THC) și limfocite IgD/IgM (+) B, acestea din urmă fiind celule care prezintă antigen (APC) și funcționează ca celule de memorie care interacționează cu THC de tip 1.

Secreția directă a IgA secretor pe epiteliul mucos este principalul mecanism efector al MALT. Reglarea răspunsului imun implică activarea THC tip 2 (implicată în răspunsul imun) prin gamma IF și producerea de IL 10 de tip 2 THC, care inhibă THC tip 1. Toleranța la antigeni duce la lipsa răspunsului imun al celulelor T. Acest lucru se datorează adesea includerii incorecte a moleculelor co-stimulatoare sau citokinelor pe limfocitele B. Interacțiunea complexă a antigenelor, celulelor și citokinelor are ca rezultat un răspuns imun foarte eficient.

Fiziopatologie
În deficiența selectivă de IgA, capacitatea barierei mucoasei este slăbită și se activează o a doua linie de apărare. Constă în participarea și atragerea unui număr mare de celule imunocompetente, în urma cărora apare o reacție inflamatorie, care eradică antigenul și restabilește funcția mucoasei. Dacă acest proces este constant și intens, poate duce la inflamații cronice.

Procesele maligne care apar în MALT se numesc limfoame MALT sau MALT. MALT-urile sunt manifestări extranodale ale limfoamelor marginale. Majoritatea MALT-urilor sunt de grad scăzut, deși o mică parte dintre ele se manifestă inițial ca NHL mediu sau evoluează dintr-o formă de grad scăzut.

Majoritatea MALT-urilor apar în stomac și 70-90% din MALT-urile gastrice sunt asociate cu infecția cu Helicobacter pylori. Au fost identificate mai multe anomalii citogenetice și cele mai frecvente dintre acestea sunt trisomia 3 și translocația 11:18. Anomaliile genetice specifice responsabile de patogeneza MALT nu au fost încă identificate. Cele mai frecvent identificate în NHL nu se găsesc întotdeauna în MALT, deși au fost raportate atât BCL2, cât și TP53.

Tablou clinic
Vârsta medie la care se găsesc MALT este de 65 de ani. Conform unor studii epidemiologice, MALT-urile sunt puțin mai frecvente la femei și caucazieni. Simptomele sunt nespecifice și sunt legate de organele afectate.
• În MALT gastric, simptomele pot imita un ulcer peptic sau gastrită.
• Oboseala cronică, febră slabă, greață, constipație, scaune negre, durere epigastrică, scădere în greutate, anemie și dificultăți de respirație sunt câteva dintre simptomele nespecifice ale MALT gastric.
• Infecțiile respiratorii recurente pot apărea la unii pacienți, în special la MALT pulmonar.
• Pacienții cu MALT conjunctival pot prezenta o vedere încețoșată sau îngustarea câmpului vizual.
• Pacienții cu MALT au adesea un istoric pozitiv de boală autoimună asociată.

Obiectiv
Majoritatea pacienților nu au o constatare fizică. Limfadenopatia este rară.

Cercetări de laborator
• PAC și biochimie.
• Imunofenotiparea limfocitelor circulante, limfocitelor măduvei osoase sau limfocitelor din țesutul biopsiat poate fi efectuată prin citometrie în flux.
• MALT-urile au un imunofenotip similar cu limfoamele marginale.

• MALT-urile sunt de obicei (-) pentru CD10, CD5 și CD23, dar exprimă imunoglobulină de suprafață, care este limitată la un tip de lanț ușor (kappa sau lambda) și adesea CD21 și CD35. MALT-urile de nivel scăzut sunt frecvente (+) pentru BCL 2, în timp ce MALT-urile de nivel mediu sunt comune (-) pentru BCL2.
• Studiile citogenetice pot prezenta anomalii ale celulelor maligne ale MALT. Cele mai frecvente abateri sunt trisomia 3, translocarea 11:18, adesea translocarea 1: 4.

Metode de imagistică
• Punerea în scenă a MALT-urilor poate fi o provocare. Tehnicile imagistice pot să nu prezinte MALT normal, dar pot fi utile în diagnosticarea și stadializarea limfoamelor MALT.
• Examenul cu raze X cu contrast de bariu al tractului gastro-intestinal superior, intestinul subțire sau gros poate arăta prezența maselor care se infiltrează în peretele intestinal. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii sunt adesea nespecifice și pot fi stresante.
• CT și RMN pot ajuta la determinarea extinderii leziunii primare și a posibilei acoperiri distale, dar nu pot ajuta la diferențierea leziunilor maligne de cele benigne.

Metode instrumentale
• Endoscopia poate prezenta rigiditate mucoasă și hiperplazie la pacienții cu MALT. Diagnosticul necesită o biopsie.
• Ecografia endoscopică poate fi efectuată în leziunile gastro-intestinale, dar aplicabilitatea este limitată. Infecția cu Helicobacter pylori poate fi detectată și în probele obținute prin endoscopie.
• Aspirația măduvei osoase și biopsia tisulară pot prezenta implicarea măduvei osoase.

Histologie
MALT-urile sunt limfoame cu celule B compuse din limfocite mici până la mijlocii, care au o limită nucleară neuniformă și o cantitate mare de citoplasmă. MALT-urile de nivel intermediar diferă de MALT-urile de nivel scăzut în prezența unor stive de straturi asemănătoare exploziei. Dacă este prezent MALT de grad scăzut, forma de grad intermediar nu se distinge morfologic de limfomul cu celule mari difuze. Tema unificatoare în MALT este formarea unui infiltrat difuz, care invadează structurile epiteliale, distruge epiteliul și duce la formarea unei leziuni limfoepiteliale. Foliculii limfatici reactivi sunt prezenți și infiltrați de limfocite neoplazice. Astfel, majoritatea MALT-urilor sunt limfoame cu celule B de grad scăzut care exprimă antigenele CD19 și CD20 și o imunoglobulină monotipică de suprafață (de obicei IgM fără IgD). Markerul CD23, care este negativ în majoritatea MALT-urilor, este util pentru a distinge MALT-urile de limfoamele cu celule de manta. Sunt posibile și variante de limfocite T, care sunt de obicei foarte maligne, necesită tratament chirurgical și au un prognostic slab.

Punerea în scenă
Stadializarea MALT utilizează aceleași definiții ca și alte NHL. MALT-urile sunt, prin definiție, de origine extranodală.

Tratament
MALT-urile au fost reclasificate în curând ca limfoame extranodale din zona marginală de tip MALT.

MALT-urile gastrice sunt cele mai frecvente și bine studiate MALT-uri. Aceste neoplasme sunt intim asociate cu Helicobacter pylori, acesta din urmă fiind prezent în peste 90% din probele patologice din MALT.

IPP și antibiotice
- Tratamentul cu IPP și antibiotice pentru eradicarea Helicobacter pylori este cea mai importantă abordare utilizată în tratamentul MALT-urilor gastrice, rezultând regresia până la 75% din cazurile de forme de grad scăzut și în unele, dar semnificativ puține forme de grad intermediar.
- Tratamentul cu o combinație de amoxicilină, claritromicină și IPP are ca rezultat eradicarea a până la 90% dintre pacienți. O schemă alternativă cu Metronidazol, Claritromicină și PRI obține aceleași rezultate.
- Prezența translocației t (11:18) (q21: q21) sugerează un răspuns slab la terapie.
- Deoarece majoritatea MALT-urilor gastrice sunt de grad scăzut, acestea pot rămâne localizate și nu progresează ani de zile.
- Tratamentul cu chimioterapie, radiații sau intervenții chirurgicale (singur sau în combinație) nu a prezentat rezultate mai bune decât tratamentul cu antibiotice. Prin urmare, se recomandă tratamentul conservator cu urmărire oncologică și endoscopică.
- În cazurile în care nu se observă un răspuns inițial la terapia cu Helicobacter pylori, se recomandă un regim alternativ pentru al doilea curs de tratament.
- O boală avansată local care s-a infiltrat în mucoasa musculară, seroasă sau ganglionii limfatici perigastric oferă un răspuns relativ mai slab la terapie.

Terapie cu radiatii
- Eficacitatea radioterapiei a fost demonstrată de mai multe studii mici.
- Pacienții care beneficiază de beneficiul maxim de radioterapie sunt cei a căror boală se află într-o zonă mică, care ar putea fi încorporată într-un domeniu de radioterapie independent și în care tratamentul cu antibiotice a eșuat.
- Radioterapia poate fi foarte eficientă în MALT-urile de țesut moale orbital.
- Este necesară precauție la pacienții cu infiltrare tumorală serică.
- Terapia reușită poate duce la perforație gastrică care necesită intervenție chirurgicală imediată.
- Tumorile maligne secundare pot apărea la o proporție mică de pacienți tratați cu radioterapie.

Tratament chirurgical
- Chirurgia are un rol important, dar limitat, în tratamentul MALT gastric. Boala asociată cu gastrectomia parțială sau totală este semnificativă și, în majoritatea cazurilor, niciuna dintre acestea nu este necesară. Eficacitatea chimioterapiei, a terapiei AB și a anticorpilor monoclonali a redus dramatic necesitatea acestor proceduri.
- Chirurgia pentru MALT non-gastrice este utilizată în principal în biopsia excizională a plămânilor sau a țesuturilor moi ale orbitei.

Consultări
Un gastroenterolog ar trebui să facă parte din echipă pentru a monitoriza rezultatele terapiei.

Dietă
Nu este necesară o dietă specială pentru pacienții cu limfom gastric.

Concluzie
Majoritatea MALT-urilor apar în stomac și 70-90% din MALT-urile gastrice sunt asociate cu infecția cu Helicobacter pylori. Natura bolii în aceste cazuri justifică abordarea conservatoare a tratamentului.

Utilizarea AB ca terapie de primă linie poate preveni sau cel puțin întârzia indicațiile pentru rezecția chirurgicală la majoritatea pacienților cu limfom gastric MALT. Remisiunea completă a limfoamelor gastrice MALT de grad scăzut după tratamentul infecției cu HP pare a fi stabilă, deși majoritatea pacienților prezintă prezența celulelor B monoclonale la urmărire. Rămâne de văzut dacă acești pacienți sunt cu adevărat vindecați sau dacă limfoamele lor rămân.


FIG. 1 și 2. Vedere macroscopică a limfomului gastric MALT (preparate proprii ale Departamentului de Patologie Clinică de la UMHAT Pleven).

FIG. 3. Limfom gastric MALT - tip histologic, colorare cu XE (preparate proprii ale Departamentului de Patologie Clinică de la Spitalul Universitar Pleven)

FIG. 4. Limfom gastric MALT - colorare cu marker BCL 2 (preparate proprii ale Departamentului de Patologie Clinică de la UMHAT Pleven)

FIG. 5. Limfom gastric MALT - tip histologic. Stânga - a folosit markerul citokeratină a1-a3 pentru a pata structurile normale. În dreapta - folosit marker CD 20 pentru pozitivitatea celulelor limfocitare proliferate patologic (preparate proprii ale Departamentului de Patologie Clinică de la UMHAT Pleven)