Conf. Dr. M. Balabanova, MD, Dr. M. Saleva
Spitalul Universitar „Alexandrovska” - Sofia

malign

Melanomul malign (MM) este o tumoare malignă originară din melanocitele epidermice și este cea mai gravă problemă oncologică din dermatologie. Incidența și mortalitatea prin melanom malign au crescut în ultimele decenii. Spre deosebire de alte tumori, aceasta afectează persoanele mai tinere și se poate metastaza în stadiile incipiente ale bolii. Diagnosticul precoce, urmat de o excizie chirurgicală adecvată, are ca rezultat recuperarea a peste 90% din melanoamele cu risc scăzut. În schimb, melanoamele avansate răspund prost la terapie.

Melanomul este o tumoare malignă derivată din melanocite.

Acum, la aproape 200 de ani de la primele descrieri, avem o mulțime de informații despre etiopatogeneza și biologia MM. Punctul de cotitură a fost în 2002, când s-a constatat că peste 50% din MM au avut mutația BRAF. Boala este acum considerată genetică, cu trăsături histologice determinate de activitatea de semnalizare a unui număr limitat de oncogene, dintre care unele sunt „vindecabile”. Dezvoltarea acestor celule începe cu precursorii melanocitelor, care provin din creasta neuronală și migrează către epidermă, uvee, meningi și membrane mucoase. Melanocitele maligne păstrează în mare măsură această capacitate, ceea ce explică înclinația lor pentru metastaze timpurii și îndepărtate. Datele de răspuns imun, cum ar fi datele de regresie histologică și clinică în melanomul superficial, se găsesc adesea în tumoare. Răspunsul imun poate fi atât de puternic încât tumora primară poate regresa pe deplin [1]. .

Aproximativ 5% dintre pacienții cu melanom metastatic nu au clinici sau antecedente de melanom cutanat anterior. Un diagnostic precoce mai bun al acestei boli și noi scheme terapeutice, inclusiv tratamentul imunologic și terapia țintită, oferă un control mai bun al bolii [1]. .

A fost descris pentru prima dată acum aproximativ 200 de ani și a fost considerat o boală rară, dar fatală.

Este considerată o boală a secolului al XX-lea.

Țara cu cea mai mare incidență este Australia. Incidența MM este pe locul patru și reprezintă 10% din toate cazurile de cancer. Cu toate acestea, mortalitatea în rândul tinerilor sub 35 de ani este primordială [2]. .


Epidemiologie

Incidența melanomului în populația albă a crescut semnificativ în ultimii 30 de ani, iar incidența MM prezintă variații mari în diferite țări din întreaga lume. De exemplu, în India se înregistrează 0,2-0,5 la 100.000 de locuitori, în Europa Centrală (Germania) - 12-15 la 100.000, iar cea mai mare frecvență este în Australia - 40-50 de cazuri la 100.000. Melanomul nu este în niciun caz cel mai malignitate frecventă - una din zece femei dezvoltă cancer de sân, iar incidența cancerului de colon este chiar mai mare. Cu toate acestea, este tumora cu cea mai mare rată de creștere a morbidității - 5% din cancerele nou diagnosticate la bărbați și 6% la femei [3]. În același timp, diagnosticul precoce se îmbunătățește în aceste zile, ceea ce este esențial pentru rezultatul bolii. Este direct legată de dimensiunea tumorii și de profunzimea invaziei.


Etiologie și patogenie

Factori genetici

Patogeneza MM combină predispoziția genetică cu deteriorarea intermitentă a razelor UV, care sunt considerate atât inițiatorul, cât și promotorul melanomogenezei. Cele mai frecvente mutații semnificative se găsesc în 6 gene - 3 oncogene BRAF, NRAS, MAP2K1 (ERK) și 3 gene supresoare tumorale PTEN, TP53, CDKN2A. Au fost descoperite recent alte 6 mutații genice importante, dar cu o frecvență mai mică de RAC1, PPP6C, STK19, SNX31, ARID2 și TACC. Diversitatea mutațiilor genetice din MM presupune, pe de o parte, un genotip individual al fiecărui caz individual, cu riscul de inexactitate în generalizarea atât a mecanismului patogenetic, cât și a rezultatului terapeutic așteptat [4]. Analiza genetică a cazurilor individuale relevă o diferență comună între melanoamele familiale (10%) și nefamiliare, care sunt considerate sporadice sau induse de radiații (90% din melanoamele).


Radiații ultraviolete

Țările cu cea mai mare incidență a MM au, de asemenea, cel mai mare număr de ore de soare pe an. În unele țări mai mari, există o relație inversă între incidența melanomului malign și distanța față de ecuator. Pigmentul pielii are un efect protector, motiv pentru care negrii se îmbolnăvesc de multe ori mai rar decât albii în aceleași alte condiții. În Europa, incidența MM este cea mai mare în țările nordice; în Italia este mai mare în partea de nord a țării decât în ​​sud. Această distribuție se explică prin diferențele de obiceiuri asociate cu șederea la soare și mai ales cu petrecerea vacanțelor într-o țară cu soare mult mai intens. Toți acești factori, precum și localizarea tumorii în principal pe părțile închise ale corpului, spun în favoarea noțiunii că doza totală (acumulată) de raze ultraviolete nu este la fel de importantă ca iradierea intensă și pe termen scurt. Arsurile solare în copilărie sunt un moment foarte important. Un alt factor de risc important este numărul total de arsuri dureroase primite în timpul vieții și, în special, cele cu vezicule [2]. .

Persoanele cu pielea deschisă (arde ușor și bronzându-se puternic, care nu se „bronzează” sau au culoarea roșu-cupru), cu părul blond sau roșu, ochii albaștri, pistruii, un număr mare de nevii melanocitari comuni sunt la creștere riscul de a dezvolta melanom.> 50).

Precursorii melanomului malign al pielii sunt nevii dobândiți, congenitali și displazici. Aproximativ 30% din cazurile de melanom apar pe baza unei leziuni anterioare și aproximativ 70% apar de novo pe pielea sănătoasă din punct de vedere clinic. Trauma sau iritarea mecanică nu contribuie la transformarea malignă a nevului.
Alți factori de risc pentru malignitate sunt imunosupresia dobândită sau iatrogenă.

Tabelul 1: Clasificarea TNM a MM

Clasificare T

Grosimea Breslow

Ulcerații

a: fără ulcerații și nivel Clark II/III

b: cu ulcerații și nivel Clark IV/V

a: fără ulcerație

a: fără ulcerație

a: fără ulcerație

Clasificare N

Numărul de VS cu metastaze

Tipul metastazelor

cu: metastaze în tranzit/satelit fără meta în VS.

4 sau mai multe VS sau metastaze în tranzit/satelit cu meta în VS

Clasificare M

Loc

Nivelul LDH seric

Piele îndepărtată, metastaze subcutanate sau nodale

Alte metastaze viscerale

Orice metastaze îndepărtate


Tablou clinic

Melanoamele sunt de obicei tumori asimetrice de culoare maro-roșiatic până la albastru-negru. De asemenea, pot avea zone albe, rareori lipsă completă de melanină (melanoame amelanotice). Variațiile de mărime, înălțime, adâncime (invazie), culoare și modificări secundare, cum ar fi eroziuni sau ulcerații, fac ca tabloul clinic să fie extrem de divers și sunt uneori asociate cu dificultăți de diagnostic.

Din punct de vedere clinic, există patru subtipuri principale de melanom. Caucazienii cei mai frecvenți sunt: ​​melanom superficial (60-70%), melanom nodular (15-30%), melanom malign lentigo (5-15%) și melanom lentigen acral (5-10%).

Această clasificare a fost introdusă inițial de Clark și se bazează pe durata relativă a fazei orizontale (radiale) de creștere a tumorii înainte de trecerea la faza invazivă (verticală) de creștere, caracteristicile histomorfologice și localizare. În timpul fazei orizontale, tumora este limitată la epidermă, metastaza este puțin probabilă și prognosticul este excelent.

O caracteristică a melanomului este prezența eritemului, care poate fi fie aproape de leziune, fie îndepărtat, mimând fotosensibilitatea (semnul Brenner). Este cauzată de supraexprimarea factorilor de angiogeneză.


Lentigo melanom malign

Această tumoră este caracteristică vârstnicilor (peste 60 de ani) și apare predilectiv pe față, de două ori mai des la femei. Lentigo maligna este un melanom in situ care apare în zone ale pielii fotodeteriorate; există adesea timp de aproximativ 15 ani înainte de a trece la un melanom invaziv lentigo malign. Din punct de vedere clinic, malignitatea lentigo este o macula plată și maro care crește treptat periferic, culoarea devine neuniformă. Apar zone mai deschise (regresie), brun închis până la negru și zone albăstrui. Transformarea în faza de creștere verticală se manifestă prin formarea unui nodul ridicat, care poate varia în culoare, sângerare și ulcerat.

Histologic se caracterizează prin hiperpigmentare pronunțată a stratului bazal și hiperplazie melanocitară lentiginoasă cu atipism pronunțat.


Melanom superficial

Este tipic pentru persoanele de vârstă mijlocie. Localizarea sa cea mai comună este trunchiul (la bărbați) și picioare (la femei). Dezvoltarea sa începe cu o fază radială de creștere, care, spre deosebire de melanomul malign lentigo, este de aproximativ 1-5 ani. Apoi, leziunea este cel mai adesea prezentată ca fiind plană, cu diametrul de 2-5 cm, rotundă sau ovală, de obicei clar delimitată de pielea sănătoasă din jur, uneori cu un shake de melanină. Trecerea la faza verticală (invazivă) de creștere este asociată cu apariția unui nodul, sângerare sau ulcerație. Fitzpatrick descrie melanomul superficial ca o „tumoare roșie, albă și albastră”. Zonele albe sunt un semn de regresie, roșu - un răspuns inflamator al corpului și albastru-gri - o combinație de pigment profund și regresie. Uneori, suprafața melanomului poate deveni verucoasă. Histopatologic, o masă tumorală compusă din celule de melanom care invadează dermul, cu o zonă limitată doar în epiderma adiacentă (in situ) modificări tumorale - prezența melanocitelor atipice, situate suprabazal singur sau în cuiburi mici.


Melanom nodular

Spre deosebire de melanomul superficial, melanomul nodular are o fază de creștere orizontală relativ scurtă înainte de a începe să se răspândească pe verticală. Acest tip de leziune se dezvoltă rapid și istoricul este de obicei scurt în majoritatea cazurilor. Poate apărea pe o leziune melanocitară subiacentă, dar și pe o piele sănătoasă. Există, de asemenea, un risc crescut de melanom nodular pe nevii gigantici de melanocite. Din punct de vedere clinic, s-a observat o leziune nodulară omogenă, de culoare maro-negru, cu o suprafață netedă și fără zone de regresie. Există adesea ulcerații și sângerări.

Granuloma pyogenicum poate fi considerat un diagnostic diferențial. În tumorile ulcerative, celulele tumorale pigmentare mari pot fi observate direct prin examen citologic. Histologic, infiltrarea celulelor pleomorfe în formă de fus în melanom în epidermă și invazia țesuturilor dermice cu o reacție inflamatorie stromală pronunțată.


Melanom lentiginos acral

Se dezvoltă în principal pe degetele de la picioare, de obicei degetul mare. De obicei provine din matricea unghiei. Poate fi găsit și pe arcul piciorului sau palmelor (varianta palm-plantară). Se prezintă ca o macula pigmentată inegal care poate exista pentru o perioadă lungă de timp. Există o tendință de creștere lentă, dezvoltarea zonelor de regresie sau a componentelor nodulare. Ocazional poate exista inflamație a arborelui periostal.

De obicei implică zona de sub placa unghiei, ducând la colorarea inegală a unghiei. Dezvoltarea semnului Hutchinson - apariția pigmentului în pielea adiacentă unghiei - ar trebui monitorizată. Deseori duce la distrugerea unghiei, cu apariția ulcerațiilor și a crustelor hemoragice. Acest tip de tumoare are o incidență relativă ridicată la pacienții de origine asiatică, spaniolă și africană, nu pentru că este mai frecventă la ei, ci din cauza incidenței extrem de scăzute a altor tipuri de melanom.

Alte variante mai puțin frecvente sunt melanomul amelanotic, desmoplastic, polipoid, dermic, mucosal, ocular etc.

Melanomul amelanotic creează dificultăți diagnostice semnificative. Formațiile plate sunt adesea confundate cu cheratoze actinice, iar cele crescute cu carcinom bazocelular, granulom pyogenicum și altele. Este cel mai frecvent pe palme și tălpi. Datorită diagnosticului tardiv, prognosticul nu este bun.

Doar aproximativ 2% dintre melanoame sunt la pacienții cu vârsta sub 20 de ani, doar 0,3% fiind detectați înainte de pubertate.

De obicei apar pe un nevus melanocitar congenital gigant. Nu a fost detectată nicio leziune primară la 5% din melanoamele metastatice. În astfel de cazuri, există adesea o istorie de „o aluniță care a dispărut brusc” sau o examinare clinică atentă relevă o zonă albă cu pigment rezidual - melanom complet regresat.

Diagnosticul melanomului malign implică toți profesioniștii din domeniul medical, inclusiv profesioniștii din asistența medicală primară, care văd pacientul dezbrăcat în timpul examinării. Modificările suspecte trebuie trimise la un dermatolog pentru clarificări diagnostice suplimentare.

Asa numitul Regula ABCD:

A - Asimetrie (diferența de formă între jumătățile stânga și dreapta).

B - chenar (margine neclară).

C - Culoare (pigmentare inegală).

D - Diametar (toate leziunile mai mari decât o radieră cu creion sau> 6 mm).

Unii adaugă, de asemenea, creșterea E (creșterea tumorii) sau extinderea (date despre creșterea tumorii).

La pacienții cu nevi melanocitari multipli, așa-numitul „Semnul rațetei urâte” - o leziune care diferă brusc în aspect morfologic de celelalte.

Diagnosticul clinic al melanomului malign este însoțit de aproximativ 10-20% erori de diagnostic. Dermatoscopia vine în ajutor, ceea ce îmbunătățește semnificativ diagnosticul preoperator. Toate leziunile suspecte trebuie îndepărtate chirurgical și examinate histologic. Încă din 1840, Samuel Cooper a declarat că „. numai îndepărtarea timpurie a tumorii este șansa de a o vindeca ". Diagnosticul precoce și tratamentul chirurgical al MM sunt un principiu de bază până în prezent.


Diagnostic diferentiat

Include leziuni benigne de melanocite și leziuni de origine non-melanocitară, cum ar fi verruca seboreică, angiokeratom, angiom trombozat, carcinom bazocelular pigmentat etc.


Curs și prognoză

Prognosticul melanomului este direct legat de gradul de invazie tumorală. Principalul factor de prognostic independent este grosimea tumorii (conform Breslow). Se măsoară cu un ocular-micrometru și se citește din stratul granular al epidermei până la celulele melanomului cele mai profunde. Se pot face pete speciale pentru o identificare mai ușoară. S-a găsit o corelație aproape liniară între grosimea tumorii Breslow și supraviețuirea la 10 ani. Acestea sunt considerate ca o „macro” reflectare a „micro” schimbărilor tumorale - mutații genetice care permit melanomului să prolifereze, să invadeze și să metastazeze.

Un alt factor de risc este nivelul invaziei Clark. Clark I indică prezența celulelor tumorale numai în epidermă; Clark nivel II - invazie în anumite zone ale dermei papilare; nivelul III - invazia întregii derme papilare; nivelul IV - infiltrarea în derma reticulară; nivel IV - infiltrare în hipoderm (și țesuturile subiacente).

Doi factori independenți descoperiți recent, care înrăutățesc prognosticul, sunt prezența ulcerațiilor și nivelurile serice ridicate de LDH.

Odată cu progresia MM, metastazele către ganglionii limfatici regionali se găsesc la 70% dintre pacienți. De interes este biopsia ganglionilor limfatici santinelă (BSLV). Un colorant sau o substanță radioactivă (technetium 99) este injectată în zona tumorii. Ganglionul limfatic marcat în acest mod este examinat histologic.

Micrometastazele se găsesc la 20% dintre pacienții cu o tumoare primară mai mare de 1 mm în diametru vertical. Datele privind necesitatea acestei biopsii sunt contradictorii. S-a constatat că BSLV nu modifică supraviețuirea pacienților.

Cele mai frecvente metastaze cutanate sunt satelit (până la 2 cm de tumora primară) și metastaze în tranzit (între tumoră și ganglionii limfatici regionali). În melanomul avansat, pot exista metastaze cutanate hematogene multiple, care sunt de obicei văzute ca mici noduli albastri asemănători unui nevus albastru.


Metastaze sistemice

Metastazele pulmonare, hepatice, cerebrale și osoase sunt frecvente. Unii pacienți cu boală avansată pot dezvolta o decolorare difuză albastru-gri a pielii datorită prezenței melaninei în fluxul sanguin, precum și a acumulării perivasculare a pigmentului în derm. Urina poate fi, de asemenea, întunecată. În stadiile terminale, pacienții dezvoltă cașexie, scădere în greutate și anemie, ca în toate celelalte tipuri de cancer.

În stadiul I (în prezența doar a unei leziuni cutanate primare), tratamentul este chirurgical. Este important să rafinați ferm excizia. Conform criteriilor Asociației Dermatologice Germane în melanom in situ, este necesar să se taie până la 0,5 cm în pielea sănătoasă, în melanom cu o grosime de 2 mm - 2,0 cm în diametru.

În stadiul II (cu metastaze ale ganglionilor limfatici), ganglionul limfatic regional este disecat. Poate fi electivă sau terapeutică, în funcție de faptul dacă ganglionii limfatici măriți clinic sunt sau nu palpați în momentul intervenției chirurgicale. Avantajul disecției elective este discutabil. Există date din mai multe studii retrospective care nu îmbunătățesc supraviețuirea.

În stadiul III (cu metastaze în organele interne) există diferite regimuri de tratament. Melanomul malign metastatic rămâne incurabil. În decurs de un an, 60-70% dintre pacienți mor, iar supraviețuirea la cinci ani atinge doar 5-15%. Chimioterapia este tratamentul standard, dar a avut un succes modest. Imunoterapia are mari speranțe, deși până acum prezintă o eficiență scăzută. Pentru moment, rămâne o prioritate pentru tratamentul adjuvant în stadiile II și III funcționează (de exemplu, cu IL-2).

La începutul secolului al XX-lea, au început cercetările privind terapia țintită în MMM. Din 2010, două medicamente noi au intrat în practica clinică de rutină - un anticorp împotriva inhibitorului de control CTLA-4 (ipilimumab) și un inhibitor al protein kinazei mutante mBRAF (vemurafenib). Introducerea virusurilor oncolitice în practica clinică este viitoare [4] .

bibliografie:
1. Braun-Falco, O., G. Plewig, H. Wolff, R. Winkelmann. Dermatologie. Berlin, Springer ediția a III-a
2. Dermatologie și boli cu transmitere sexuală. Ed. N. Botev Zlatkov. S., ARSO, 1997
3. Fitzpatrick’s Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology, Ediția a șasea Ebook
4. Noi metode de tratament pentru melanomul malign. ASCO 2014, al 10-lea Congres al EADO. Kr. Kirov, I. Gavrilova. Conferință științifică anuală 20-22 iunie 2013.