Dr. M. Penkova

fier

Scop
Pentru a determina efectul nivelului de fier seric și a acumulării hepatice de fier asupra modificărilor hepatocelulare ale steatohepatitei nealcoolice (NASH) și pentru a compara cu hepatita virală cronică.

Material si metode
Un total de 38 de pacienți cu NASH și 24 cu steatoză care au avut niveluri crescute de transaminaze de cel puțin două ori limita superioară de referință (AHR), fără dovezi de hepatită virală și autoimună și diabet, fără dovezi ale consumului semnificativ de alcool și biopsie hepatică cu NASH au fost incluse în studiu (Tabelul 1). Zece probe de ficat de la VHB și 30 de la pacienți cu VHC-pozitiv care nu au primit niciun tratament antiviral; zece pacienți cu boală hepatică autoimună și 60 de pacienți sănătoși au fost internați pentru controale (36 de bărbați și 24 de femei, vârsta medie 59 de ani; 41-70 de ani). Factorii metabolici au fost studiați în grupurile cu NASH și hepatită virală cronică. Biopsiile au fost colorate cu hematoxilină-eozină, steatoza și fibroza au fost evaluate ca prezente, ușoare și severe. Acumularea de fier în țesutul hepatic a fost examinată prin colorare cu albastru prusian. Nivelurile serice de ALT, ACT, AF, GGT, globulină, feritină și fier au fost studiate la ambele grupuri de pacienți.

Evaluarea histologică
Materialul de biopsie a fost colorat cu hematoxilin-eozină pentru evaluarea morfologică, Trichrome Masson pentru evaluarea fibrozei și albastru perle pentru albastru prusian pentru încărcarea cu fier, iar rezultatele testelor histologice pentru NASH au fost interpretate în conformitate cu clasificarea propusă de Brunt și colab. activitatea hepatitei (clasa necroinflamatorie) este determinată de prezența steatozei hepatocelulare, a degenerării balonului și a inflamației (acinară și portală), după cum urmează: clasa 1 - ușoară, gradul 2 - moderată și gradul 3 - severă. Fibroza hepatică (stadiul) este definite după cum urmează: faza 1 - zona 3 fibroză perisinusoidală, faza 2 - zona 3 fibroza perisinusoidală cu fibroză portală, faza 3 - zona 3 fibroza perisinusoidală și fibroza portală cu fibroză punte și faza 4 - ciroză. Steatoza este definită ca procentul de hepatocite care conțin picături de grăsime. Cuantificarea histologică a fierului din ficat a fost efectuată în conformitate cu Deugnier și colab. [15,16]. prezența fierului separat în hepatocite (fier hepatic - 0-36), celule sinusoidale (fier sinusoidal - 0-12), precum și căi portale sau țesuturi fibroase (fier portal - 0-12). Scorul total al fierului (TIS, 00-60) este determinat de suma acestor scoruri.

Terapia de reducere a fierului la pacienții cu NASH
Pentru a evalua efectul clinic al terapiei de scădere a fierului în NASH, 11 pacienți cu NASH și acumulare de fier [niveluri serice de feritină peste limitele de referință (> 300 PG/ml pentru bărbați și> 200 PG/ml pentru femei)] au fost supuși flebotomiei și modificările serice și ale caracteristicilor histologice au fost monitorizate și analizate. Pacienții selectați au îndeplinit următoarele criterii pentru reducerea fierului: fără complicații hipertensiune arterială și/sau boli cardiovasculare, sub 70 de ani, histologie fără ciroză și TIS fără rezultat 0. Reducerea fierului a fost efectuată ca o combinație de flebotomie și reglare dietetică a fierului [1, 2]. În faza inițială a epuizării fierului, toți pacienții au suferit o săptămână sau două de scurgere de sânge de 200 g până la o stare de deficit de fier ușor (determinată de nivelurile serice de feritină sub 50 PG/ml și/sau concentrația hemoglobinei în sânge g/l) . În plus, au fost instruiți pe cale orală și în scris de către un nutriționist înregistrat pentru a reduce aportul lor de alimente bogate în fier în timpul intervenției.

Rezultate
Caracteristicile clinice ale pacienților cu NASH și steatoză obișnuită
Principalele caracteristici demografice și clinice și datele de laborator ale pacienților cu NASH și steatoză sunt comparate în tabel. 1. Pacienții cu NASH sunt mai în vârstă, majoritatea sunt bărbați și sunt mai predispuși să fie obezi decât în ​​steatoza obișnuită, dar nu s-a obținut nicio semnificație statistică. Prevalența diabetului de tip II, a hipertensiunii și a hiperlipidemiei, a colesterolului total seric, a trigliceridelor și a nivelurilor de glucoză nu au diferit semnificativ între cele două grupuri. Aspartatul aminotransferazei serice (ACT), nivelurile de insulină în repaus alimentar, rezistența la insulină [evaluate prin modelul de evaluare a homeostaziei de rezistență la insulină (HOMA-IR)] și acidul hialuronic sunt semnificativ mai mari în NASH decât în ​​steato-ul normal. Markerii serici ai metabolismului fierului (fierul seric, saturația transferinei și feritina) s-au dovedit a fi semnificativ crescuți la pacienții cu NASH comparativ cu cei cu steatoză obișnuită. Deși histologia hepatică nu a arătat o diferență semnificativă în gradul de steatoză între NASH și steatoza simplă, depunerea hepatică de fier a fost mai mare la pacienții cu NASH; TIS este semnificativ mai mare în NASH comparativ cu steatoza simplă.

Discuţie
În ultimii ani, un model general acceptat pentru patogeneza NASH este așa-numitul. ipoteza ambelor lovituri; primul accident vascular cerebral duce la acumularea de acizi grași liberi și o imagine histologică a steatozei macrovesiculare, următorul accident vascular cerebral ulterior duce la afectarea ficatului [5,7]. Deși mecanismul exact nu este pe deplin înțeles, stresul oxidativ este recunoscut ca cel mai convingător mediator al celui de-al doilea accident vascular cerebral în NASH [4-6]. Unii autori cred că fierul poate fi baza stresului oxidativ și poate fi responsabil pentru al doilea accident vascular cerebral la pacienții cu NASH. În ficatul steatotic, saturația β-oxidării cu un exces de acizi grași liberi duce la formarea de peroxid de hidrogen, care la rândul său poate fi transformat în radicali hidroxil foarte reactivi în prezența fierului liber prin reacția Fenton [1, 6,11]. Într-adevăr, există dovezi puternice din studiile in vitro și in vivo că fierul crește stresul oxidativ [12,14]. În concordanță cu mai multe constatări anterioare [10,16], datele actuale arată că fierul seric, saturația transferinei, nivelurile de feritină și fierul hepatic sunt semnificativ mai mari la pacienții cu NASH comparativ cu steatoza simplă.

Un alt factor important pentru stresul oxidativ hepatic în NASH poate fi rezistența la insulină. Maheshwari A și colab. [15] determina sindromul "rezistenta la insulina legata de fier" in prezenta acumularii hepatice inexplicabile de fier si cel putin una dintre componentele rezistentei la insulina. Supraîncărcarea cu fier este frecventă la pacienții cu toleranță la glucoză afectată și diabet de tip 2 [1,2,6]. Acumularea de fier poate fi combinată cu semnalizarea insulinei prin inducerea speciilor reactive de oxigen, cu efecte directe ulterioare asupra funcțiilor receptorilor de insulină [6,16]. Feedbackul asupra rezistenței la insulină și a acumulării de fier este, de asemenea, important, deoarece insulina stimulează absorbția celulară a fierului prin creșterea receptorului transferinei. Se știe, de asemenea, că glicarea transferinei reduce capacitatea sa de a se lega de fier [1,6,14] și stimulează sinteza feritinei prin creșterea rezervei libere de fier. Holotrasferina glicată facilitează în continuare producția de radicali liberi de oxigen [8,12]. Fierul, rezistența la insulină și stresul oxidativ în combinație formează un cerc vicios pentru progresia afectării ficatului în NASH.

Rezultatele de mai sus ne-au determinat să explorăm posibilitatea reducerii fierului ca o oportunitate de a îmbunătăți leziunile hepatice la pacienții cu NASH. Terapia de scădere a fierului (scăderea sângelui plus o dietă săracă în fier) ​​pentru NASH reduce semnificativ ALT seric, AST și GGTP. Recent, Valenti și colab. [16] a raportat că reducerea fierului prin flebotomii a îmbunătățit, de asemenea, rezistența la insulină la 64 de pacienți cu NASH. Un studiu randomizat a arătat că reducerea fierului poate restabili efectele insulinei în diabetul de tip 2 [12]. La pacienții noștri tratați cu NASH, epuizarea fierului nu a afectat semnificativ starea de rezistență la insulină. Sunt necesare studii clinice randomizate de mari dimensiuni, având în vedere histologia ca rezultat final, pentru a determina efectul clinic al terapiei de scădere a fierului la pacienții cu NASH înainte ca această terapie să fie oferită.

Concluzie
Fierul, rezistența la insulină și deteriorarea ADN-ului hepatic generat oxidativ sunt strâns asociate unul cu celălalt la pacienții cu NASH, sugerând că acești trei factori pot juca un rol important în patogenie. Terapiile simple și ieftine, cum ar fi vărsarea de sânge și o dietă cu restricție de fier, pot fi opțiuni de tratament eficiente, care pot duce la o reducere a incidenței carcinomului hepatocelular la pacienții cu NASH.

Caracteristici

NASH (N= 38)

Steatoza obișnuită (N= 24)