mucopolizaharidoză

Mucopolizaharidoză cumulativă este un grup de tulburări metabolice cauzate de absența sau disfuncționalitatea enzimelor lizozomale necesare pentru descompunerea moleculelor numite glicozaminoglicanii. Aceste lanțuri lungi de glucide din zahăr se găsesc în celule care ajută la construirea oaselor, cartilajului, tendoanelor, corneei, pielii și țesutului conjunctiv. Glucosaminoglicanii (denumiți anterior mucopolizaharide) se găsesc și în fluidele care lubrifiază articulațiile.

Subiecții cu mucopolizaharidoză fie nu produc suficient din una dintre cele unsprezece enzime necesare pentru descompunerea acestor lanțuri de zahăr în molecule mai simple, fie produc enzime care nu funcționează corect. În timp, acești glicozaminoglicanii se acumulează în celule, sânge și țesut conjunctiv. Rezultatul este afectarea permanentă, progresivă a celulelor care afectează aspectul, abilitățile fizice, funcționarea organelor și a sistemului și, în majoritatea cazurilor, dezvoltarea mentală.

Mucopolizaharidoza face parte din familia de stocare lizozomală, un grup de peste 40 de tulburări genetice care apar atunci când un organet lizozomal dintr-o celulă animală este deteriorat. Lizozomul poate fi considerat un centru de reciclare a celulei, deoarece procesează materialul nedorit în alte substanțe pe care celula le poate folosi. Lizozomii descompun această materie nedorită prin enzime, proteine ​​foarte specializate, care sunt esențiale pentru supraviețuire. Tulburări lizozomale precum mucopolizaharidoză cumulativă sunt declanșate atunci când o enzimă există într-o cantitate prea mică sau este complet absentă. Aceste boli sunt autosomale recesive, cu excepția mucopolizaharidozei de tip II, care este legată de X.

Mucopolizaharidoză cumulativă poate fi clasificată după cum urmează:

  • Mucopolizaharidoză tip I
  • Mucopolizaharidoză tip II
  • Mucopolizaharidoză tip III
  • Mucopolizaharidoză tip IV
  • Mucopolizaharidoză tip VI
  • Mucopolizaharidoză tip VII

Dintre mucopolizaharidozele, mucopolizaharidozele de tip I sunt cele mai frecvente. Este eterogen și severitatea simptomelor variază foarte mult. Din punct de vedere istoric, intervalul de la ușor la sever a fost după cum urmează: sindromul Harler, sindromul Harler-Shay și sindromul Shay. Mucopolizaharidoză de tip I este o boală lizozomală moștenită rară cauzată de un deficit al enzimei lizozomale alfa-L-iduronidază.

Boala este moștenită într-un mod autosomal recesiv. Deficitul de alfa-L-iduronidază are ca rezultat incapacitatea lizozomului de a descompune glucoza aminoamicinele, și anume sulfatul de dermatan și sulfatul de heparan. Acest proces este esențial pentru creșterea normală a țesuturilor și pentru homeostazie. În această boală, aminoglicanii glucozei se acumulează treptat în lizozomi, provocând în cele din urmă disfuncții celulare, tisulare și organe prin mecanisme fiziopatologice în mare parte necunoscute. La nivel biochimic, deficitul de alfa-L-iduronidază duce la creșterea excreției urinare a sulfatului de dermatan și a heparanului la pacienții cu această boală.

Sindromul Hurler este cauzat de o mutație a genei care codifică alfa-L-iduronidaza pe cromozomul 4. Multe mutații au fost găsite la locul respectiv, inclusiv mutații care cauzează sindromul Hurler, sindromul Scheie și sindromul Hurler-Scheie.
Există un craniu masiv, buze groase, palat înalt, macroglossie, gât scurt. Aceasta este combinată cu cifoscolioza dorsală și trunchiul scurt. Există o deformare a pieptului, abdomenul este mărit foarte mult.

Procesul osificării periostale și encondrale este perturbat microscopic datorită depunerii glucozei-aminoglicanilor în țesutul cartilajului. Celulele cartilajului sunt balonate, nu formează coloane, din cauza cărora creșterea osoasă este inhibată. Aminoglicanii glucozei se depun în tendoane, pereții vaselor și valvele cardiace. Lumenul vaselor coronare este îngustat. Vascularizația și calcificarea sunt observate în valvele mitrale și aortice. Miocardul este hipertrofic. Aminoglicanii glucozei se acumulează în hepatocite și celule ale sistemului monocit-macrofag, cornee, hipofiză, neuroni, ganglioni autonomi. Modificări ale structurii lizozomilor au fost observate la microscop electronic. O acumulare anormală de material se găsește în ele, ceea ce le oferă o imagine caracteristică, descrisă ca „corpuri asemănătoare zebrelor”.

Mucopolizaharidoza de tip II, cunoscută și sub numele de sindromul Hunter, este o afecțiune care afectează multe părți diferite ale corpului și apare aproape exclusiv la bărbați. Este o tulburare invalidantă progresivă. Rata progresiei variază în funcție de persoanele afectate. La naștere, persoanele cu această boală nu prezintă semne ale bolii. Între vârstele de 2 și 4 ani se observă primele semne - buze pline, obraji mari rotunjiți, nas larg și limbă mărită (macroglosie). Îngustarea căilor respiratorii cauzează adesea infecții ale căilor respiratorii superioare și pauze scurte în respirație în timpul somnului (apnee în somn).

Există două tipuri de mucopolizaharidoză de tip II, severă și ușoară. În timp ce ambele tipuri afectează multe organe și țesuturi diferite, persoanele cu forme severe se confruntă, de asemenea, cu un declin al funcției intelectuale și o progresie mai rapidă a bolii. Persoanele cu formă severă încep să piardă abilitățile funcționale de bază (dezvoltarea regresiei) între 6 și 8 ani. Speranța de viață a acestor indivizi este de 10-20 de ani. Persoanele cu o formă ușoară au, de asemenea, o viață mai scurtă, dar de obicei trăiesc până la maturitate și inteligența lor nu este afectată. Bolile de inimă și obstrucția căilor respiratorii sunt cauzele majore de deces la persoanele cu ambele tipuri de mucopolizaharidoză.

Mucopolizaharidoza de tip III, cunoscută și sub numele de sindrom San Filippo, este o tulburare progresivă care afectează în principal creierul și măduva spinării (sistemul nervos central). Pot fi implicate și alte sisteme ale corpului. Patru enzime sunt implicate în diferitele subtipuri ale sindromului San Filippo. Indivizii de tip A nu au enzima heparan sulfat sulfatază. Indivizii de tip B nu au enzima N-acetil-alfa-D-glucozaminidază. Pacienții de tip C nu au acetil-CoA: alfa-glucozaminidă acetiltransferază. Pacienții de tip D nu au enzima N-acetilglucozamină-6-sulfatază. Ca urmare a acestor diferite deficiențe enzimatice, la pacienții cu mucopolizaharidoză tip III a fost observată o creștere a excreției urinare a sulfatului de heparan.

Caracteristicile fizice ale mucopolizaharidozei de tip III sunt mai puțin pronunțate decât cele ale altor tipuri de mucopolizaharidoză. Persoanele cu mucopolizaharidoză de tip III au de obicei trăsături faciale ușor „aspre”, un cap mare (macrocefalie) și un ficat ușor mărit (hepatomegalie ușoară). Unii pacienți au miopie, rigiditate articulară sau dislexă ușoară multiplexă, care se referă la o serie de anomalii scheletice observate la raze X. Persoanele afectate prezintă adesea diaree cronică și infecții recurente ale tractului respirator superior și ale urechilor. Persoanele cu mucopoisachaidoză de tip III pot avea, de asemenea, probleme cu pierderea auzului și a vederii.

Mucopolizaharidoză de tip III are ca rezultat acumularea de glucozaminoglican în multe țesuturi. Colorarea hematoxilin-eozină a arătat dilatare hepatocelulară cu diluție citoplasmatică. Probele de biopsie au arătat o colorare semnificativă a fierului coloidal a hepatocitelor. Microscopia electronică relevă incluziuni caracteristice legate de membrană în hepatocite și celule Kupffer.

Mucopolizaharidoza de tip IV, cunoscută și sub numele de sindrom Morquio, este o afecțiune progresivă care afectează în principal scheletul. Gradul în care simptomele se agravează variază de la individ la individ. Primele semne și simptome devin de obicei evidente în copilăria timpurie. Persoanele afectate dezvoltă o varietate de anomalii scheletice, inclusiv statură scurtă, anomalii ale coastelor, pieptului, coloanei vertebrale, coapselor și încheieturilor. Hipoplazia odoneoidă poate duce la alinierea necorespunzătoare a coloanei cervicale, care poate comprima și deteriora măduva spinării, ducând la paralizie sau moarte.

Un studiu de autopsie la un pacient cu sindrom Morquio A a arătat materiale de depozitare sistemică în mai multe țesuturi (traheea, plămânul, tiroida, piciorul, aorta, inima, ficatul, splina, rinichii, testiculele, măduva osoasă și coloana lombară) în afara cartilajului. Condrocitele sever vacuolate și balonate se găsesc în trahee, homeopatie, vertebre și cartilaj tiroidian cu matrice extracelulară dezorganizată și osificare slabă. Apariția celulelor de spumă și a macrofagelor este prezentată în plămâni, aortă, valvele cardiace, mușchiul inimii, traheea, organele viscerale și măduva osoasă. În sindromul Morquio B, biopsiile conjunctivale bulbare prezintă vacuole intracitoplasmatice.

Mucopolizaharidoza de tip VI, cunoscută și sub numele de sindrom Maroteaux-Lamy, este o afecțiune progresivă care determină mărirea multor țesuturi și organe și inflamații sau cicatrici. Anomaliile scheletice sunt, de asemenea, frecvente în această afecțiune. Gradul în care simptomele se agravează variază de la individ la individ. Persoanele cu această anomalie de obicei nu prezintă semne ale afecțiunii la naștere. De multe ori încep să prezinte semne și simptome în timpul copilăriei timpurii. Caracteristicile includ un cap mare (macrocefalie), acumularea de lichid în creier (hidrocefalie), trăsături faciale care sunt descrise ca „aspre” și o limbă mare (macroglossia). Persoanele afectate dezvoltă adesea anomalii ale valvei cardiace, ficat și splină mărită (hepatosplenomegalie) și hernie ombilicală. Modificările structurii lizozomilor în biopsiile tisulare sunt evidente, la fel și limfocitele vacuolate de pe sedimentele din sângele periferic.

Mucopolizaharidoza de tip VII, cunoscută și sub numele de sindrom Sly, este o afecțiune progresivă care afectează majoritatea țesuturilor și organelor. Cele mai severe cazuri sunt caracterizate de hidropsul fetal, o afecțiune în care excesul de lichid se acumulează în corp înainte de naștere. Majoritatea copiilor cu hidrops fetali sunt născuți mort sau mor la scurt timp după naștere. Alte persoane încep de obicei să prezinte semne și simptome ale bolii în copilăria timpurie. Caracteristicile mucopolizaharidozei de tip VII includ capul mare (macrocefalia), acumularea de lichid în creier (hidrocefalie), trăsăturile feței care sunt descrise ca „aspre” și limba mare (macroglosia).

La toate speciile mucopolizaharidoză cumulativă, pielea normală sau ușor îngroșată prezintă granule metacromatice în fibroblaste folosind colorarea Giemsa sau albastru de toluidină. Aceste granule metacromatice sunt aparente ocazional în keratinocite și în structurile eccrine. Furnicăturile caracteristice ale pielii în sindromul Hunter prezintă aceste granule în fibroblastele dermice și materialul metacromatic extracelular între fasciculele de colagen. În toate tipurile de mucopolizaharidoză, citoplasma limfocitelor circulante prezintă și aceste granule. Pacienții cu sindrom Morquio prezintă activitate redusă de N-acetil-galactozamină-6-sulfatază pe cultura fibroblastelor obținută dintr-o probă de biopsie a pielii.