Dr. N. Semerdzhieva, Prof. Dr. St. Denchev

femei

Proteina C reactivă (CRP) este o proteină de fază acută, care este un marker independent al riscului crescut asociat cu boli cardiace ischemice. Rolul său ca factor patogenetic în dezvoltarea aterosclerozei coronariene rămâne un subiect de dezbatere. Există dovezi că există diferențe în nivelurile endogene de CRP dependente de hormonul sexual care determină trăsăturile caracteristice patomorfologice și clinice ale sindroamelor coronariene acute la femei.

Cuvinte cheie: Proteină C reactivă, ateroscleroză coronariană, sindroame coronariene acute, estrogeni.

CRP este o proteină de fază acută care este formată în principal de hepatocite ca urmare a acțiunii citokinelor interleukina 6 (IL-6) și a factorului necrotic tumoral-α (TNF-α) secretat de macrofagele activate [1]. Într-un proces inflamator în organism CRP este crescut (> 10 mg/l). Testul CRP sensibil sensibil (hsCRP) permite detectarea unor niveluri foarte scăzute de proteine ​​plasmatice. Valorile persistente crescute ale CRP peste 3 mg/l sunt asociate cu inflamație persistentă de nivel scăzut și risc crescut cardiovascular. CRP se găsește în leziunile aterosclerotice. Intensitatea acumulării sale este legată de severitatea aterosclerozei coronariene, dimensiunea zonei infarctului și riscul de complicații în sindromul coronarian acut [2-4]. S-a constatat că în țesuturile cu inflamație activă, CRP naturală (nCRP) se disociază în subunități separate - CRP monomerică (mCRP). Ei suferă modificări structurale cu formarea mai multor neoepitopi [5].

CRP este un marker independent al riscului cardiovascular crescut [2]. Conform datelor din studii experimentale, CRP este un factor care declanșează mecanisme patogenetice în procesul de ateroscleroză coronariană. Nivelurile crescute de CRP sunt asociate cu un risc de rupere a plăcii aterosclerotice și cu dezvoltarea sindromului coronarian acut (SCA) [2].

CRP afectează stadiul incipient al aterosclerozei coronare - dezvoltarea disfuncției endoteliale. CRP scade expresia, activitatea și disfuncția oxidului nitric sintetazei endoteliale (eNOS), ducând la creșterea formării radicalilor superoxizi (O2-) și a stresului oxidativ [6,7]. Într-un studiu cu ultrasunete intravasculară (IVUS) efectuat pe 51 de pacienți cu boală coronariană neobstructivă, dintre care 25% aveau SCA, pacienții cu disfuncție microvasculară aveau niveluri plasmatice mai ridicate de hsCRP și o incidență mai mare a ateromelor cu capace fibroase subțiri (fibroaterom cu capac subțire, TCFA). Prin urmare, disfuncția microvasculară și CRP pot fi utilizate ca markeri pentru un risc crescut de a dezvolta SCA la pacienții cu ateroscleroză coronariană neobstructivă [8].

CRP mediază efectele dăunătoare ale stresului oxidativ asupra endoteliului vascular. În studii recente, CRP a fost identificat ca un ligand al receptorului LOX-1 pentru lipoproteine ​​cu densitate mică modificate oxidativ. Activarea LOX-1 este asociată cu formarea anionului superoxid, deficiența eNOS, expresia chemokinelor și a moleculelor receptorilor de suprafață pentru monocite și dezvoltarea unui răspuns inflamator în peretele vasului. CRP interacționează cu LOX-1 într-o zonă diferită de situsul de legare oxLDL [9].

CRP dăunează în mod direct endoteliului și inhibă capacitatea peretelui vascular de a se repara după rănire, provocând apoptoza celulelor progenitoare endoteliale și inhibând migrația și aderența acestora [10,11].

CRP este localizat în plăci aterosclerotice bogate în macrofage care o secretă [12]. Studiile demonstrează rolul său în dezvoltarea și menținerea activității inflamatorii în peretele vasului. Activarea pe scară largă a neutrofilelor a fost observată la pacienții cu SCA. CRP activează leucocitele periferice prin inducerea expresiei moleculelor de aderență: molecula de adeziune intercelulară (ICAM-1), molecula de adeziune vasculară (VCAM-1) și P-selectină din celulele endoteliale [1] și secreția de chemokine (hemoatractanP 1) din celulele din placa aterosclerotică. Efectul CRP asupra MCP-1 nu este afectat de aspirină, ci este inhibat de simvastatină [14]. nCRP și mCRP se leagă de receptori diferiți pe neutrofilele umane și au efecte opuse. nCRP inhibă activarea neutrofilelor, în timp ce mCRP induce aderența neutrofilelor la celulele endoteliale și inhibă apoptoza [15,16]. Creșterea supraviețuirii neutrofilelor este un factor care agravează reacțiile inflamatorii, leziunile vasculare și miocardice [16].

CRP este implicat în procesul de remodelare a plăcilor aterosclerotice prin creșterea sintezei metaloproteinazelor matrice (MMP-9). Prin activarea citokinelor (interleukina-8, IL-8), care joacă un rol în dezechilibrul dintre MMP și inhibitorii acestora, CRP favorizează destabilizarea și ruperea plăcilor aterosclerotice [17].

CRP promovează dezvoltarea trombozei coronare prin afectarea factorilor de coagulare a sângelui și a fibrinolizei. Prin creșterea activității inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1) și scăderii activității activatorului plasminogenului tisular (tPA), CRP inhibă procesele de fibrinoliză. (18) CRP predispune la formarea agregatelor de trombocite în SCA. În timp ce CRP natural nu afectează aderența trombocitelor, nCRP afectează expresia P-selectinei și creșterea trombului trombocitar [19]. CRP activează sistemul complementului, care este asociat cu mărirea semnificativă a zonei de infarct miocardic [20].

Valoarea prognostică a CRP pentru dezvoltarea ACS
CRP se corelează cu riscul evenimentelor coronariene viitoare la bărbați și femei sănătoși, conform studiului MONICA/KORA [21]. Niveluri crescute de CRP s-au găsit la pacienții cu un număr mare de factori de risc necontrolat pentru boala coronariană într-un studiu efectuat pe 2885 de pacienți cu evaluare și terapie de infecție cu prravastatină sau atorvastatină - tromboliză în infarctul miocardic 22, PROVE IT - TIMI 22 [22]. O analiză a datelor din Womens Health Initiative Hormone Trials, care au implicat 27.347 de femei cu vârste cuprinse între 50 și 79 de ani, a arătat că CRP nu a îmbunătățit semnificativ riscul de a dezvolta boli coronariene la femeile aflate în postmenopauză, singure sau în combinație cu alți biomarkeri [23]. ]. Într-un studiu efectuat pe 15.632 de femei sănătoase, urmat timp de 10 ani, nivelurile de lipide și hsCRP au fost predictori de accident vascular cerebral, dar mai puțin prognostic pentru dezvoltarea bolilor coronariene [24].

CRP - un rol în diagnosticul SCA la femei
CRP crescut, după excluderea unui proces inflamator activ, este un marker de diagnostic și prognostic sensibil pentru boala coronariană semnificativă. Într-un studiu al pacienților examinați în sălile de urgență pentru dureri toracice, pacienții care au dezvoltat sindrom coronarian acut au avut cele mai ridicate niveluri de CRP (25-40 mg/ml). Pacienții cu SCA experimentată (în ultimele trei luni) au niveluri moderat crescute de CRP (14-20 mg/ml). Pacienții cu ateroscleroză coronariană severă avansată cu angină pectorală stabilă au niveluri mai ridicate de CRP decât pacienții cu ateroscleroză coronariană neobstructivă [25]. În sindromul coronarian acut fără boală coronariană epicardică, nivelurile de troponină și CRP se corelează. Pacienții cu niveluri crescute de troponină au, de asemenea, CRP crescut și un risc mai mare de deces și reinfracție la urmărire [27].

Diagnosticul bolilor coronariene și al SCA este mai dificil la femei din cauza specificității mai scăzute a simptomelor și a sensibilității mai reduse a metodelor neinvazive de examinare. Simptomele anginei în boala coronariană neobstructivă apar la 6,9% din cele 1.480 de femei cu vârsta cuprinsă între 30-65 de ani înscrise în Dallas Heart Study [28]. Angina pectorală la femei nu este asociată cu ateroscleroza coronariană subclinică și se observă în absența depunerii de calciu în arterele coronare. Se corelează cu factorii de risc pentru ateroscleroza coronariană, cum ar fi obezitatea, rezistența la insulină și afectarea funcției endoteliale și vasodilatația mediată de sânge și scăderea complianței aortice. Există o relație între manifestările clinice ale bolii coronariene la femeile fără ateroscleroză coronariană obstructivă și valorile crescute ale markerilor inflamației și activării endoteliale, cum ar fi CRP, ICAM-1, VCAM-1. Femeile studiate au avut tendința de a avea niveluri mai ridicate de CRP comparativ cu bărbații chestionați [28].

Potrivit altor studii privind sindromul coronarian acut, există diferențe în expresia biomarkerilor pentru ateroscleroză în funcție de sex. Într-un studiu de 1.865 de pacienți (34% femei) în tratamentul anginei cu Aggrastat și determinarea costului terapiei cu strategie invazivă sau conservatoare, studiul TACTICS - TIMI 18 cu ACS, nivelurile crescute de CPK-MB și troponină au fost frecvente la bărbați. CRP este mai frecventă la femei, indiferent de prezența modificărilor dinamice în segmentul ST și de gradul de risc evaluat cu scala de risc TIMI. Rezultate similare au fost obținute în analiza pacienților incluși în studiile Tromoliza în infarctul miocardic, TIMI 11 și Orbofiban la pacienții cu sindroame coronariene instabile, OPUS - TIMI 16 [29]. Aplicarea unei abordări CRP permite ca riscul să fie reevaluat la majoritatea pacienților cu SCA să fie ridicat și să fie redirecționat pentru teste invazive. Prognosticul femeilor cu CPK-MB și troponină în intervalul de referință și niveluri ridicate de CRP este îmbunătățit atunci când se aplică o strategie de tratament invaziv [29]. Utilizarea mai multor markeri de laborator permite o evaluare mai precisă a riscurilor la femeile cu SCA.

CRP - diferențe în patomorfologia SCA legate de sex
La femei, incidența ridicată a infarctului miocardic cu CRP crescută inițială nu se datorează progresiei aterosclerozei coronare stenotice, ci tendinței de a rupe leziunile aterosclerotice cu o sarcină mai mică a plăcii, conform unei analize a studiului Vitamina angiografică pentru femei și studiu de estrogen, WAVE [30].

Diferitele niveluri de CRP reflectă diferențe în morfologia plăcii aterosclerotice la ambele sexe. Nivelurile crescute de CRP sunt mai frecvente la pacienții cu infarct miocardic acut datorat ruperii plăcii aterosclerotice [2] decât la pacienții cu eroziuni și pacienții cu plăci necomplicate [2]. Valorile CRP reflectă gradul de răspuns inflamator în placa aterosclerotică complicată, se corelează cu mărimea infarctului miocardic și sunt asociate cu un număr mai mare de complicații tardive după infarctul miocardic [2]. Rezultate similare au fost obținute în studiile histologice la pacienții care au murit de moarte subită cardiacă (SCD) în boala coronariană severă. În SJC, nivelurile CRP se corelează cu numărul de aterome instabile. [4].

CRP este detectată histologic, împreună cu fracțiile complementului miocardic, în zona infarctului [20]. CRP ajută la creșterea dimensiunii leziunilor miocardice în atacul de cord, activând cascada complementului [20]. Inhibarea CRP în combinație cu epuizarea terapeutică a fracțiilor complementare a fost asociată cu o reducere a dimensiunii necrozei miocardice în studiile la animale [20].

Un studiu IVUS pe 362 de pacienți cu SCA, dintre care 108 au fost femei, a constatat că plăcile aterosclerotice au avut o masă necrotică mai mare la femei decât la bărbați. În acest studiu, a existat o tendință pentru niveluri mai ridicate de CRP și o incidență mai mare a diabetului zaharat ca factor de risc pentru SCA la femei [31]. În Predictors of Response to CRT, studiul PROSPECT la 697 pacienți cu SCA (24% femei), în ciuda unui număr mai mare de comorbidități și a unui profil de risc mai scăzut, femeile au avut o boală coronariană mai puțin frecventă și mai puține plăci aterosclerotice. Complicat de ruptură [3] ]. Fibromatoame instabile, cu capace fibroase subțiri, sunt mai frecvente la femei [3,31].

Semnificația CRP pentru prognosticul în SCA
Într-un studiu efectuat în timpul SCA, CRP a avut doar o valoare prognostică moderată pentru apariția anginei instabile, a infarctului miocardic recurent și a decesului de urmărire în conformitate cu recurența și inflamația în sindroamele coronariene acute, studiu RISCA, care a inclus 1.200 de pacienți [31]. . Nivelurile persistente de CRP sunt asociate cu un risc crescut de evenimente ischemice - recurență a anginei instabile, infarct miocardic, incidență mai mare a revascularizării într-un an la pacienții cu angină stabilă și SCA [32]. Într-un studiu efectuat pe 2925 de pacienți cu SCA înscriși în studiul de reducere a ischemiei miocardice cu scăderea agresivă a colesterolului, nivelurile MIRACL CRP și interleukina 6 (IL-6), măsurate până la 96 de ore după apariția simptomelor, au fost un indicator prognostic al decesului. a treia lună după ACS [34].

O analiză a 2.749 bărbați și femei cu vârsta cuprinsă între 30 și 65 de ani în Dallas Heart Study a constatat că femeile au mai multe șanse de a avea niveluri ridicate de CRP [35]. Femeile tinere (cu vârste cuprinse între 18 și 44 de ani) prezintă un risc crescut de evenimente cardiovasculare în timpul fazei descuamative a ciclului uterin, conform studiului Bio Cycle, când nivelurile de estradiol sunt mai mici și CRP este mai mare (> 3 mg/l) [36].

Se știe că macrofagele activate au receptori pentru androgeni și estrogeni. Efectul hormonilor sexuali asupra nivelurilor CRP este diferit la persoanele de ambele sexe. Nivelurile fiziologice de testosteron nu afectează nivelurile CRP. Există o relație între nivelurile de CRP și nivelurile de estrogen endogen. Modificarea secreției CRP de către estrogeni ca răspuns la estrogen depinde de nivelurile plasmatice de sdLDL. O creștere semnificativă a expresiei CRP de către macrofagele activate are loc numai la niveluri plasmatice ridicate de sdLDL. Acest efect este independent de gen, de alte fracțiuni lipidice și de indicele de masă corporală [40].

Nu este clar dacă diferențele dintre nivelurile CRP determină un risc diferit de SCA la ambele sexe. Garcia-Moll și colab. într-un studiu efectuat pe 911 pacienți cu angină pectorală stabilă (327 femei), s-a constatat că nivelurile CRP au fost mai mari la femei, dar riscul lor de a dezvolta SCA a fost similar cu cel al bărbaților la urmărirea de până la trei ani. [41]. Caracteristicile speciei umane sunt valori mai mari ale CRP la femele [42]. Variante ale genei CRP își modulează nivelurile plasmatice, dar studii recente nu au reușit să demonstreze o legătură între nivelurile crescute de CRP determinate genetic și boala coronariană [43-45]. Este posibil ca CRP să nu fie un mediator, ci doar un marker pentru un risc crescut de a dezvolta boli coronariene și SCA, ceea ce permite o evaluare mai precisă a riscului de boală coronariană la femei.

Pe baza informațiilor colectate dintr-un studiu efectuat pe 24.000 de femei de peste 10 ani, scorul de risc al lui Reynold a reclasificat jumătate dintre femeile cu risc moderat, evaluat în funcție de scorul de risc Framingham ca fiind de risc ridicat pentru SCA, adăugând încă două scoruri de risc tradiționale. CRP și istoricul SCA la un părinte cu vârsta sub 60 de ani. [46].

CRP și terapia pentru bolile cardiace ischemice
Stimularea simpatică prelungită este asociată cu secreția crescută de citokine inflamatorii din ficat și țesutul adipos și cu formarea și secreția crescută a CRP. Catecolaminele (adrenalina) și glucagonul cresc CRP chiar și în absența interleukinei 6 (IL-6). Tratamentul precoce cu un beta-blocant pentru infarctul miocardic cu creșterea ST a fost asociat cu niveluri de vârf mai scăzute ale CRP, necroză miocardică limitată (niveluri mai mici de creatin fosfokinază) și mortalitate nosocomială mai mică, fără diferențe în aceste efecte între sexe. [47.48].

Angiotensina II stimulează exprimarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-6 de către macrofage, un posibil mecanism pentru creșterea concentrațiilor de CRP la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Terapia cu inhibitori ai ECA și blocanții receptorilor de angiotensină reduce nivelul CRP și incidența evenimentelor adverse la pacienții cu boli cardiace ischemice cronice și la cei spitalizați pentru angină instabilă [49,50]. Aceste studii au inclus un număr mic de pacienți, în special bărbați. Acestea nu analizează influența genului asupra dependenței nivelurilor CRP de blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron [49,50].

Terapia cu statine modifică nivelurile CRP, care este asociată cu o reducere a riscului de SCA. Valorile CRP sunt mai mici la cei cu terapie intensivă cu statine [51]. La pacienții cu boli coronariene, șase luni de tratament cu statine, care reduce sinteza precursorilor hormonilor steroizi, nu au fost asociate cu scăderea nivelului de 17β-estradiol, care este protector împotriva aterosclerozei coronare [52]. Efectele pleiotropice ale statinelor nu afectează producția de hormoni sexuali la femei.

Femeile cu boli coronariene au valori mai mari ale tensiunii arteriale, indicelui de masă corporală, lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL), lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL), trigliceride (TG), plăci aterosclerotice mai puțin obstructive. Cu toate acestea, modificarea intensivă a factorilor de risc la ambele sexe este asociată cu aceeași rată de inversare a aterosclerozei coronare, exprimată ca o modificare a volumului plăcilor aterosclerotice [53].

Concluzie
Angina pectorală la femei apare în absența aterosclerozei coronare obstructive și nu este asociată semnificativ cu factorii de risc tradiționali, dar este asociată cu markeri de inflamație și disfuncție endotelială, cum ar fi CRP. Există diferențe între cele două sexe în morfologia plăcilor aterosclerotice în SCA, cu o reacție inflamatorie mai frecventă în peretele vasului la femei. Persistența unei activități inflamatorii crescute cu niveluri crescute de CRP la luni după SCA este un factor de risc pentru evenimente ischemice recurente mai frecvente la femei. Cu toate acestea, după SCA, femeile au o incidență mai mică de ateroscleroză coronariană obstructivă, posibil ca urmare a mecanismelor de apărare neexplorate.