Rolul caracteristicilor genetice individuale în eficacitatea tratamentului cu paclitaxel

Paclitaxel este un medicament anticancer cu spectru larg care este utilizat în practica clinică, de obicei în combinație cu carboplatină, pentru tratamentul cancerului ovarian, mamar sau pulmonar. Răspunsul la tratament și agresivitatea efectelor secundare ale chimioterapiei variază foarte mult de la pacient la pacient, variabilitatea genetică individuală fiind un factor major în aceste diferențe. Până în prezent, s-a demonstrat că variantele genei ABCB1 sunt asociate cu răspunsul la terapia cu paclitaxel și farmacocinetică.

rolul

Predicția răspunsului, toxicității și farmacocineticii tratamentului cu paclitaxel este esențială. Similar abordare personală ar face posibilă identificarea pacienților cu risc crescut de reacții adverse, precum și distincția pacienților care ar beneficia de tratament. În acest fel, este posibilă ajustarea dozelor și a tratamentului în funcție de caracteristicile individuale ale pacienților.

Ca și în cazul majorității medicamentelor, efectele paclitaxelului depind de interacțiunea sa cu mai multe proteine ​​din organism. Paclitaxelul își exercită efectul citotoxic prin legarea la β-tubulină, stabilizând astfel structura microtubulilor și inducând apoptoza. Eliminarea sistemică a paclitaxelului din organism are loc în ficat cu participarea enzimelor CYP - CYP3A4 și CYP2C8. Aceste enzime efectuează reacțiile de bază necesare pentru excreția sa sigură din organism. Paclitaxel este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei P codificate de gena ABCB1 (MDR-1). P-glicoproteina este o proteină de transport și este un factor important în determinarea atât a rezistenței la medicamente, cât și a eliminării biliare a multor medicamente, inclusiv paclitaxel.

Problema principala în tratamentul cancerului este tocmai rezistența la medicamente și/sau imposibilitateaA. Au fost propuse mai multe cauze potențiale ale rezistenței la paclitaxel la medicamente, care includ mutații în genele proteinelor țintă β-tubulină, precum și polimorfisme cu nucleotide unice în gena ABCB1. Cea mai studiată și descrisă cauză a efectelor secundare severe ale concentrației plasmatice este acumularea de paclitaxel în organism, în funcție de modificarea activității enzimelor metabolizatoare, CYP3A4, CYP2C8.

Au fost identificate polimorfisme nucleotidice unice din gena ABCB1, dintre care unele (G1199T/A, G2677T/A și C3435T) au fost asociate recent cu modificări ale expresiei și fenotipului glicoproteinei P. G1199T/A și G2677T/A au fost, de asemenea, asociate cu supraviețuirea fără progresie a pacienților după terapia cu paclitaxel. De asemenea, a fost stabilită o legătură între polimorfismul C3435T și neuropatiile și neutropeniile asociate cu paclitaxel. Au fost raportate și rezultate care relevă o corelație între biodisponibilitatea paclitaxelului și genotipul ABCB1 (în special numărul de variante de alele).

Polimorfismul CYP2C8 * 3 este asociat cu o modificare a metabolismului paclitaxelului in vitro și o dublare a riscului de neuropatie periferică.

Diferențele în activitatea CYP3A4 pot fi explicate pe baze genetice. Polimorfisme: CYP3A4 * 11, * 12, * 13, * 7, * 20, * 22, CYP2C8 * 3 au fost descrise în literatură cu influența lor asupra activității enzimei împotriva Paclitaxelului și cu un risc crescut de a dezvolta neuropatie periferică.

Cercetătorii de top din domeniu susțin că analiza polimorfismelor cu nucleotide unice este o abordare inovatoare a medicinei personalizate, care ar ajuta medicii să identifice pacienții cu risc crescut de reacții adverse în timpul tratamentului și astfel să aleagă cea mai potrivită terapie.