Conf. Dr. Dr. Maria Zhelyazkova-Savova. Conf. Univ

studiu

Metoprololul este un beta-blocant cardioselectiv, utilizat pe scară largă în practica cardiacă pentru tratamentul mai multor boli cardiovasculare. Indicațiile pentru utilizarea metoprololului, ca și alți beta-blocanți, sunt boli coronariene, hipertensiune arterială, aritmii. Când este administrat după IMA, metoprololul reduce incidența reinfarctului și a mortalității. Este printre beta-blocante pentru care există dovezi clinice de eficacitate în tratamentul insuficienței cardiace congestive cronice la pacienții stabilizați. Indicațiile în afara cardiologiei sunt prevenirea migrenei, tirotoxicoza și altele.

Din punct de vedere chimic, metoprololul este un compus bazic cu un pKa de aproximativ 9,6, ușor solubil în apă. Pentru o solubilitate mai bună, se administrează oral sub formă de diverse săruri. Baza activă este eliberată după dizolvarea sării - cel mai adesea tartrat, în mediul lichid al tractului digestiv. Datorită lipofilicității sale bune, metoprololul se absoarbe rapid și ușor prin mucoasă, dar suferă un metabolism de primă trecere, iar biodisponibilitatea sa este de numai aproximativ 35%. Este metabolizat în principal de izoforma CYP2D6 genetic polimorfă a citocromului P-450, în legătură cu care nivelurile sale plasmatice variază semnificativ între indivizi. Timpul de înjumătățire plasmatică al metoprololului este de aproximativ 3,5 ore, ceea ce necesită împărțirea dozei zilnice în 2 sau 3 doze. Acest regim de dozare este asociat cu o dinamică semnificativă a concentrației medicamentului.

Pentru multe medicamente plasmatice de scurtă durată destinate administrării cronice, sunt preferate formele de dozare cu eliberare controlată în tractul gastro-intestinal. Aceste produse oferă un nivel relativ stabil în concentrația medicamentului, evitând amplitudini mari, provocând fluctuații atât ale efectului, cât și ale efectelor secundare. O doză unică de astfel de forme este convenabilă pentru pacient și o garanție pentru o mai bună aderență la regimul de dozare prescris (complianță) în condițiile de utilizare pe termen lung. Avantajele enumerate garantează eficacitatea optimă a terapiei medicamentoase.

Există diverse metode tehnologice pentru crearea unor forme de dozare cu eliberare susținută. În metoprolol, s-au utilizat în acest scop săruri cu solubilitate mai mică în apă (succinat), întârziind absorbția; sisteme osmotice orale (OROS); formele de pelete asigurând o rată constantă de eliberare a medicamentului. O astfel de formă este preparatul farmaceutic al AstraZeneca Betaloc Zok (Metoprolol ER/ZOK pe bază de succinat de metoprolol) (ZOK este o abreviere corespunzătoare cineticii de ordin zero, adică cinetică de absorbție de ordin zero, sau una cu viteză constantă).

Medicamentul EGIS Metoprolol CD ERT este un analog al formei menționate mai sus care conține tartrat de metoprolol. Acestea sunt tablete compuse din multe particule identice comprimate - pelete. Peletele sunt preparate prin înfășurarea unui miez al substanței active cu o membrană polimerică care reglementează eliberarea medicamentului. Când comprimatul este înghițit, acesta se dezintegrează în numeroase pelete, care servesc ca sursă de metoprolol disponibilă pentru absorbție. Medicamentul este eliberat uniform și la o rată aproape constantă pentru mai mult de 16 ore, indiferent de aciditate și caracteristicile fiziologice ale mediului.

Scop
Prezentul studiu a urmărit să compare biodisponibilitatea preparatului de test Metoprolol CD ERT cu cea a Metoprolol ER/ZOK ca preparat de referință. Demonstrarea bioechivalenței între cele două produse ca surogat pentru eficacitate și siguranță identice ar permite utilizarea lor interschimbabilă în practica clinică.

Design de studiu
Studiul a fost realizat ca un studiu deschis, echilibrat, randomizat, cross-clinic, în două perioade cu două tratamente. S-a comparat biodisponibilitatea orală a două doze din cele două medicamente - testul (A) (Metoprolol CD ERT = Egilok Retard) și referința (B) (Beloc ZOK = Metoprolol ER/ZOK) după administrare la bărbați adulți sănătoși voluntari în post și condiții postprandiale.

Studiul a fost realizat în două părți:
1. Comprimatele care conțin 200 mg (doza cea mai mare) de tartrat de metoprolol (Metoprolol CD ERT) au fost comparate cu comprimate echivalente de Beloc ZOK conținând 190 mg succinat de metoprolol, în condiții de post și postprandial, și în doze unice și multiple, conformitatea cu cerințele reglementare pentru a demonstra bioechivalență.
2. Tabletele conținând 50 mg tartrat de metoprolol (Metoprolol CD ERT) și 47,5 mg succinat de metoprolol din Beloc ZOK au fost comparate pe stomacul gol și sub formă de doză unică.

Proiectarea părții 1.
Fiecare participant a primit un total de 7 doze (de la un test sau produs de referință) - în ziua 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Prima doză (ziua 1) a fost interpretată ca o doză unică. Administrarea din ziua 3 până în ziua 7 este interpretată ca repetată. În aceste cazuri, medicamentul se administrează dimineața pe stomacul gol. Ultima doză se administrează în ziua 8, dimineața, după un mic dejun vegetarian bogat în grăsimi. Acest aport este interpretat ca administrare postprandială. După o perioadă de eliminare de 16 zile, participanții la studiu au primit tratamentul alternativ în același regim și secvență.
Probele de sânge pentru metoprolol au fost prelevate în prima zi imediat înainte de administrarea medicamentului și la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48 de ore după aceea. În zilele 3-6, au fost prelevate probe de sânge înainte de fiecare administrare. În zilele 7 și 8, materialul de studiu a fost preluat înainte de administrarea medicamentului și la orele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 după aceea.

Proiectarea părții 2.
Participanții au luat o singură tabletă de testare sau un produs de referință dimineața pe stomacul gol și s-au abținut să mănânce încă 4 ore după aceea. Sângele pentru testare a fost prelevat imediat înainte de a lua medicamentul și la 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 36, 48 de ore după aceea. Tratamentul alternativ a fost efectuat în mod similar după o perioadă de curățare de 9 zile.

Studiul clinic a fost realizat în conformitate cu cerințele bunei practici clinice (GCP) la Lambda Therapeutic Research LTD, India (Studiul nr. 031-04, partea 1) și la Lotus Labs PVT. LTD, India (Studiul nr. 484/04, partea 2).
Conținutul de metoprolol din probele de sânge a fost determinat prin metode validate - HPLC cu detectare a fluorescenței (partea 1) sau LS-MS/MS (partea 2).
Biodisponibilitatea medicamentelor este determinată pe baza următorilor parametri farmacocinetici:
• Tmax - timpul pentru a atinge concentrația maximă în sânge.
• Cmax - maxim și Cmin - concentrația minimă de sânge la stabilirea unui platou (în regim de utilizare repetată - în zilele 7 și 8 din partea 1).
• ASC - zona sub curba concentrației medicamentului pentru un anumit interval de timp: ASC0 → t (pentru perioada de la momentul inițial până la momentul final de prelevare a sângelui), ASC0 → ∝ (pentru perioada de la momentul inițial la infinit, extrapolat).
• Timp de înjumătățire plasmatică terminală t1/2 (determinat de curba concentrație/timp).
• Constanta de eliminare terminală λz (calculată ca raport ln (2)/t 1/2).

Indicatorii au fost prelucrați prin metoda de analiză a varianței ANOVA. Intervalele de încredere de 90% (DI = CI) au fost determinate pentru datele netransformate și transformate logaritmic ale indicatorilor respectivi. DI au fost comparate cu criteriile stabilite pentru acceptarea bioechivalenței - pentru ASC de la 80 la 125%. Pentru C max și C min, criteriile de admitere au fost pre-extinse la 75-133%, respectiv 70-143%. Aceste ajustări sunt justificate având în vedere așteptarea unei variabilități intraindividuale ridicate (> 30%), în special pentru C min, pe baza studiilor anterioare cu metoprolol.

Rezumatul rezultatelor obținute și discuții
Au fost analizate datele de la 36 de pacienți care au participat la prima parte a studiului. O reprezentare grafică a concentrațiilor plasmatice a produsului de testat (A) și a produsului de referință (B) pe o scară liniară și semi-logaritmică este prezentată în FIG. 1-3, reflectând, respectiv, formulările pentru administrare unică pe stomacul gol, pentru administrare multiplă pe stomacul gol și pentru administrare multiplă după masă. Interpretarea curbelor arată următoarele:
√ În toate cele trei cazuri, cele două curbe de concentrație-timp ale referinței și ale produsului testat se suprapun sau sunt foarte apropiate în cursul lor (Fig. 1-3).
√ Se poate face o distincție clară între cursul curbelor într-o singură aplicație (Fig. 1) și multiplă (Fig. 2). În acest din urmă caz ​​(Fig. 2), ele demonstrează caracteristicile tipice ale formelor cu eliberare susținută, și anume:
• Resorbție lentă cu atingerea unui platou în concentrație după 4-6 ore și menținerea acestuia timp de câteva ore.
• O scădere lentă a concentrației medicamentului corespunzătoare unui timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 6-12 ore, care este mult mai lung decât cel al metoprololului intrinsec (± 3 ore). Acest fenomen reflectă în practică resorbția controlată, mai degrabă decât timpul de înjumătățire reală.

FIG. 1. Rezultate după o dată aplicarea ambelor preparate - A și B, Pe stomacul gol (ziua 1).

FIG. 2. Rezultate după repetat (5 zile) aplicarea ambelor preparate - A și B, Pe stomacul gol (ziua 7).
√ Prezența alimentelor nu afectează semnificativ nivelurile de metoprolol atunci când se utilizează ambele medicamente în condiții de utilizare pe termen lung (Fig. 3).

FIG. 3. Rezultate după repetat (6 zile) aplicarea ambelor preparate - A și B, dupa masa (ziua 8).

Când se analizează rezultatele concentrațiilor măsurate de metoprolol înainte de fiecare administrare (în timpul platoului stabilit) cu aplicarea sa repetată, variațiile nivelurilor medicamentului între diferitele zile sunt impresionante. Pentru preparatul de referință, acestea sunt cuprinse între 30 și 50 ng/ml, iar pentru produsul testat - între 35 și 47 ng/ml.

Statisticile sumare ale parametrilor farmacocinetici care permit evaluarea bioechivalenței produsului de testat B cu produsul de referință A sunt prezentate în tabel. 1.