Dr. Kiril Karamfilov, MD
Clinica de Cardiologie, Spitalul Universitar „Alexandrovska”, Sofia

terapie

Abstract

Introducere

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, datorită prevalenței pe scară largă a factorilor de risc cardiovascular și a lipsei unui control eficient [1,2]. Hipertensiunea esențială este considerată a fi cel mai important factor de risc cardiovascular datorită frecvenței sale extrem de ridicate (50% din populația adultă) și relației sale liniare directe între AN și INS [3,4]. .

Recomandările Societății Europene de Hipertensiune (ESH)/Societății Europene de Cardiologie (ESC) indică faptul că tratamentul hipertensiunii esențiale trebuie început cu un singur medicament sau terapie combinată, în funcție de tensiunea arterială a pacientului și/sau de riscul cardiovascular [5]. ]. Cu toate acestea, monoterapia normalizează tensiunea arterială la cel mult 30-40% dintre pacienții cu hipertensiune arterială ușoară (gradul 1 sau 2) și nu este eficientă la pacienții cu hipertensiune arterială de gradul 3 [5]. .

La pacienții cu risc crescut/foarte mare, un alt obiectiv important al tratamentului antihipertensiv este normalizarea rapidă a TA [5]. În concordanță cu această recomandare, datele retrospective recente sugerează că inițierea terapiei antihipertensive cu terapie combinată poate duce la o reducere și/sau normalizare mai rapidă a TA decât la monoterapie [6]. În concluzie, terapia combinată a dus la o reducere semnificativ mai mare a evenimentelor cardiovasculare, coronariene și cerebrovasculare globale comparativ cu monoterapia, independent de controlul TA [6,7]. Prin urmare, terapia combinată oferă avantaje importante față de monoterapie. Cu toate acestea, este necesar să se acorde atenție conceptului că diferite combinații de medicamente antihipertensive au niveluri diferite de eficacitate. În practica clinică, combinația antihipertensivă optimă trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:

  1. Medicamentele utilizate ar trebui să aibă mecanisme complementare de acțiune pentru a obține un efect sinergic real.
  2. Utilizați medicamente care au demonstrat eficacitate în reducerea AINS pe baza rezultatelor studiilor clinice mari controlate.

Terapia combinată: poziții teoretice

Eficienţă

Toleranţă

Îmbunătățirea tolerabilității globale la tratament este un element cheie în „proiectarea” unei combinații de medicamente funcționale. Acest lucru apare atunci când efectele secundare provocate de un anumit agent sunt neutralizate de acțiunea farmacologică a celuilalt medicament din combinație [9]. Deoarece majoritatea medicamentelor antihipertensive au efecte secundare dependente de doză, monoterapia cu doze mari poate duce la efecte secundare. Prin urmare, o doză mai mică de medicament selectat inițial în combinație cu un alt antihipertensiv poate fi preferabilă pentru a minimiza reacțiile adverse dependente de doză, deși uneori nu se realizează o reducere suplimentară a TA. Un exemplu în acest sens este utilizarea unei combinații între o doză mică de inhibitor ECA (ACEi) și un antagonist al dihidropiridinei calcice (AC) la un pacient la care o doză mai mare de CA are ca rezultat edem. În acest caz, reducerea dozei de CA și adăugarea de ACE va duce la o reducere comparabilă a TA, dar fără efectele secundare observate [10]. .

Conformitate

Combinații medicamentoase specifice

Există șapte clase principale de medicamente antihipertensive, fiecare dintre ele conținând un număr mare de reprezentanți - de aceea numărul combinațiilor posibile este destul de mare. Cu toate acestea, combinațiile a două medicamente, inclusiv aceste clase de agenți farmacologici care s-au dovedit a reduce AINS (diuretice, CA, ACEi, ARB, β-blocante), au cea mai mare aplicație practică. Combinațiile a trei sau mai multe medicamente sunt semnificativ mai puțin frecvente. Combinațiile specifice discutate mai jos sunt listate ca preferate sau acceptabile pe baza considerațiilor descrise mai sus. Sunt luate în considerare și combinații mai puțin eficiente bazate pe eficacitate, siguranță, tolerabilitate sau preocupări.

Inhibitor RAAS + diuretic

Inhibitor RAAS + CA.

Inhibitori de renină (RI) + ARB

Combinația dintre RI și ARB duce la un efect cumulativ parțial sinergic în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale și are o bună tolerabilitate. Într-un studiu care a combinat dozele maxime aprobate de valsartan și aliskiren, s-a observat o reducere suplimentară cu 30% a TA comparativ cu administrarea singură a medicamentelor [30]. Profilul de siguranță este comparabil cu placebo.

Diuretice CA +

Combinația oferă un efect cumulativ parțial sinergic în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale [31,32]. Se sugerează că acest lucru se datorează cel mai probabil unor suprapuneri în proprietățile farmacologice ale celor două clase de medicamente. CA cresc excreția renală de sodiu, deși nu în aceeași măsură ca diureticele. În plus, tratamentul pe termen lung cu ambele clase este asociat cu vasodilatație. Rezultatele clinice ale VALUE, în care HCTZ a fost adăugat ca al doilea pas la pacienții randomizați la amlodipină, indică faptul că combinația are succes [33]. Spre deosebire de combinațiile ACEi/KA sau ARB/KA, diureticul KA + nu reduce efectele secundare din combinație. Datele dintr-o meta-analiză publicată recent [34] care implică 4 studii la 30.791 de pacienți au arătat că combinația de CA și un diuretic asemănător tiazidelor în comparație cu alte medicamente antihipertensive a dus la o mortalitate similară, o reducere semnificativă a riscului de infarct miocardic și accident vascular cerebral. Prin urmare, combinația este definită ca acceptabilă și favorabilă la pacienții cu risc de infarct miocardic și accident vascular cerebral.

β-blocante + diuretice

Deși β-blocantele au redus AINS în studiile controlate cu placebo, meta-analizele (în principal s-a studiat efectul atenololului) sugerează că acestea sunt mai puțin eficiente decât diureticele, ACEi, ARB și CA [35-37]. Efectul antihipertensiv al β-blocantelor este mediat de o scădere a debitului cardiac și suprimarea secreției de renină [38]. Ca și în cazul ACEi și ARB-urilor, blocantele β reduc activarea RAAS provocată de efectul diuretic, iar combinația are ca rezultat un efect cumulativ complet sinergic în ceea ce privește reducerea TA [39-41]. Adăugarea de diuretice îmbunătățește, de asemenea, eficacitatea la negri și hipertensivi cu renină scăzută [42]. Această combinație este considerată acceptabilă cu avertismentul explicit că utilizarea lor este asociată cu un risc crescut de toleranță la glucoză afectată, oboseală și disfuncție sexuală.

Tiazide + diuretice care economisesc potasiu

Hipopotasemia este un efect secundar extrem de important al diureticelor tiazidice dependent de doză. Prin reducerea hipokaliemiei, combinația HCTZ cu un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi triamterenul, amilorida sau spironolactona, îi îmbunătățește profilul de siguranță [43]. Datorită riscului de hipokaliemie, care poate duce la aritmii cardiace și moarte subită, HCTZ 50 mg și clorthalidonă 25 mg trebuie combinate cu un diuretic care economisește potasiul (sau inhibitor RAAS). Dovezile care demonstrează importanța blocajului aldosteronului la persoanele obeze și eficacitatea sa antihipertensivă fac ca combinația spironolactonă/HCTZ să fie deosebit de adecvată la pacienții cu obezitate [44]. Adăugarea amiloridei la HCTZ reduce hipokaliemia și duce la reducerea variabilă a tensiunii arteriale [45,46]. Această combinație este considerată acceptabilă pentru persoanele cu funcție renală relativ bine conservată (filtrare glomerulară> 50 ml/min/1,73 m2). Cu o filtrare glomerulară mai mică, riscul de hiperkaliemie crește și eficacitatea diuretică a HCTZ începe să scadă [47]. .

CA + β-blocante

Efectele farmacologice ale acestor două clase de medicamente sunt complementare, iar combinația lor duce la un efect cumulativ sinergic în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale. Într-un studiu, combinația de felodipină ER cu doze mici și metoprolol ER a dus la o reducere a TA comparabilă cu dozele maxime ale medicamentelor singure, cu incidența edemului aproape de placebo [48,49]. Combinația de dihidropiridină CA + β-blocante este acceptabilă. Beta-blocantele nu trebuie combinate cu CA non-dihidropiridinice, cum ar fi verapamil sau diltiazem, deoarece efectele lor supresive cumulative asupra ritmului cardiac și conducerea AV pot duce la bradicardie severă sau bloc de conducere de înaltă calitate.

Combinații mai puțin eficiente

Inhibitori ai ECA + ARB

Deși uneori este utilă în reducerea proteinuriei și în tratamentul pacienților simptomatici cu insuficiență cardiacă, combinația ACEi și ARB nu este recomandată pentru tratamentul hipertensiunii. Combinația are ca rezultat o ușoară reducere suplimentară a TA comparativ cu monoterapia cu fiecare medicament singur. În studiul ONTARGET, nu s-a demonstrat nicio reducere a AINS la pacienții cărora li sa administrat combinația ACEi/ARB, în ciuda unei reduceri suplimentare a TA de 2,4/1,4 mmHg în medie [29]. De asemenea, a fost raportată o incidență mai mare a reacțiilor adverse. O meta-analiză recentă susține aceste date - blocajul RAAS dublu crește riscul de evenimente adverse grave - hiperkaliemie, creatinină crescută și hipotensiune arterială [50]. Prin urmare, această combinație a fost identificată ca fiind mai puțin eficientă.

Inhibitor RAAS + β-blocant

Ambele clase de medicamente au un efect cardioprotector și sunt adesea utilizate împreună la pacienții cu boli coronariene sau IC. Cu toate acestea, combinația lor duce la o ușoară reducere suplimentară a TA comparativ cu monoterapia singură [51]. Din acest motiv, acestea sunt o combinație mai puțin eficientă atunci când scăderea tensiunii arteriale este obiectivul principal. Acestea pot fi utilizate împreună la pacienții cu boli coronariene și insuficiență cardiacă atunci când obiectivul principal este îmbunătățirea prognosticului pe termen lung.

β-blocant + agenți cu acțiune centrală

Beta-blocantele și agenții cu acțiune centrală (de exemplu, clonidina, α-metildopa) suprimă sistemul nervos simpatic. Măsura în care reduc în continuare tensiunea arterială nu a fost bine studiată. Atunci când sunt utilizate împreună, combinația lor poate duce la bradicardie severă sau bloc de conducere de înaltă calitate. În plus, întreruperea bruscă a pacienților care primesc aceste medicamente în combinație poate duce la hipertensiune reflexă [52]. Din acest motiv, acestea sunt o combinație mai puțin eficientă.

Ce spun ghidurile pentru combinațiile de medicamente

Concluzie

O strategie terapeutică adecvată este cheia pentru tratamentul adecvat al pacienților cu hipertensiune arterială esențială. La pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, este adecvat să începeți cu monoterapia. Cu toate acestea, atunci când strategia cu un singur medicament nu reușește să atingă TA țintă, trebuie utilizată terapia combinată. În plus, pacienții cu risc ridicat și foarte mare ar trebui inițial inițial terapia antihipertensivă combinată. Această abordare terapeutică duce la o reducere mai rapidă și la o eventuală normalizare a TA și la o reducere ulterioară a riscului cardiovascular.