Tratamentul inițierii, întreruperii și schimbării terapiei infecției cu VHB

Hepatita cronică B (VHB) este o boală potențial gravă care poate duce la ciroză, boală hepatică în stadiu final și carcinom hepatocelular. Aproximativ 350-400 de milioane de oameni din întreaga lume sunt infectați cronic cu VHB. Există aproximativ 1,25 milioane de purtători în Statele Unite și peste 450.000 în Bulgaria. În ciuda cursului progresiv cunoscut al hepatitei cronice B, mulți pacienți care îndeplinesc criteriile pentru inițierea tratamentului rămân netratați. Opțiunile terapeutice pentru controlul replicării virale continuă să crească, ceea ce va duce inevitabil la includerea multor pacienți în regimurile de tratament și, astfel, la o reducere a incidenței cirozei și a carcinomului hepatocelular.

VHB se răspândește parenteral prin transmisie perinatală sau prin contact direct cu sângele sau fluidele corporale infectate. Cei mai comuni factori de risc sunt: ​​copiii născuți de mame cu infecție cu VHB, comportament sexual cu risc ridicat și consum de droguri intravenoase. Persoanele infectate în copilăria timpurie sunt de obicei asimptomatice, infecția devenind cronică în 30% până la 90% din cazuri. La adulți, simptomele sunt mai frecvente, dar incidența cronicității - semnificativ mai mică - între 2% și 5%. Diagnosticul infecției cronice cu VHB se face cel mai adesea pe baza detectării serologice a Ag HBs de 2 ori la intervale de cel puțin 6 luni.

Cursul natural al infecției cronice cu VHB poate fi împărțit în 4 faze: toleranță imună, clearance-ul imun (antigenul hepatitei B [HBeAg - hepatita cronică B pozitivă), purtător inactiv de HBsAg, reactivare - HBeAg-negativ hepatita cronică B. Toleranță imună apare la pacienții infectați în timpul nașterii sau copilăriei timpurii și se caracterizează prin prezența HBeAg, niveluri serice de ADN VHB seric (> 20.000 UI/ml, de obicei semnificativ mai multe) și niveluri normale de ALT.

Următoarea fază este faza de clearance imun, care are o durată diferită. Nivelurile serice de ADN VHB sunt încă ridicate, dar sunt însoțite de niveluri ALT persistente sau intermitente. Au fost observate semne de hepatită cronică cu sau fără fibroză biopsică.

Purificarea HBeAg și formarea anticorpilor anti-HBeAg (seroconversia HBeAg) duce adesea la o tranziție la un purtător HBsAg inactiv, caracterizat prin niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml (sau niveluri nedetectabile) și valori normale ale ALT. Majoritatea pacienților din această fază au o evoluție relativ benignă a bolii, dar reactivarea este observată la unii și există riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular, deși scăzut.

Unii pacienți sub presiune imună în timpul seroconversiei HBeAg sau în timpul purtătorului inactiv dezvoltă mutații care duc la încetarea sau reducerea producției de HBeAg, dar replicarea VHB rămâne ridicată, ducând la diferite grade de afectare a ficatului. Această a patra fază a hepatitei cronice B se numește HBeAg-negativă hepatită cronică B și se caracterizează prin niveluri serice fluctuante de ADN VHB> 2000 UI/ml, niveluri ALT persistente sau intermitente crescute și leziuni hepatice progresive.

Inițierea terapiei

Terapia poate fi inițiată la pacienți în timpul fazei de eliminare imună sau reactivare - adică la acei pacienți cu niveluri serice ridicate de ADN și ALT seric și/sau necroză hepatică indusă de biopsie. Acești pacienți au cele mai mari șanse de a răspunde la terapie. Biopsia hepatică nu se efectuează în mod obișnuit în practică, dar poate fi crucială pentru a determina dacă un pacient este potrivit pentru terapie, mai ales dacă urmează să se facă un diagnostic diferențial între purtătorul inactiv și hepatita cronică B cu AgHB-negativ. prezența bolilor hepatice la pacienții adulți cu ALT seric normal. La stabilirea criteriilor pentru inițierea tratamentului, trebuie utilizate valorile normale ale ALT revizuite - adică limitele superioare ale valorilor normale - 30 U/L pentru bărbați și 19 U/L pentru femei.

Scopul principal al tratamentului hepatitei cronice B este suprimarea pe termen lung a replicării VHB, respectiv reducerea ADN-ului seric al VHB. Rezultatele studiilor de cohortă mari efectuate în Taiwan arată că nivelurile ADN-ului VHB peste 100.000 de copii/ml sunt asociate cu dezvoltarea cirozei și/sau a carcinomului hepatocelular în următorii zece ani. În plus, s-a demonstrat că lamivudina reduce riscul decompensării bolilor hepatice și a dezvoltării carcinomului hepatocelular la pacienții cu fibroză hepatică avansată sau ciroză timp de 3 ani.

Medicamentele pentru tratamentul inițial al hepatitei cronice B sunt următoarele: interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, analogi nucleozidici/nucleotidici orali lamivudină, adefovir dipivoxil, entecavir și telbivudină și se așteaptă ca tenofovirul să fie aprobat de FDA în 2008.

Fiecare dintre aceste medicamente are multe avantaje și dezavantaje. Principalele puncte de luat în considerare înainte de inițierea terapiei includ eficacitatea, siguranța, dezvoltarea rezistenței, calea de administrare și costul.

Peginterferon alfa-2a are următoarele avantaje - durata terapiei - 1 an, frecvență mai mare a seroconversiei HBeAg în primul an, nu se dezvoltă rezistență, probabilitate mai mare de pierdere și seroconversie a HBsAg. Dezavantajele terapiei cu peginterferon sunt administrarea parenterală, reacții adverse frecvente (în special simptome asemănătoare gripei, depresie, iritabilitate și citopenie), necesitatea unei monitorizări de laborator mai intensive, contraindicații în cazul bolilor hepatice avansate și costuri mai mari. Genotiparea ar fi utilă pentru a determina dacă terapia cu peginterferon alfa-2a ar produce rezultate satisfăcătoare, deoarece acesta din urmă sa dovedit a fi mai eficient la pacienții cu genotipul A VHB și cel mai puțin eficient la pacienții cu virusul genotipului D.

Agenții nucleozidici/nucleotidici prezintă următoarele avantaje: administrare orală, toleranță bună, poate fi utilizat în boli hepatice avansate, potență bună în scăderea nivelului de ADN VHB. Principalele dezavantaje ale acestor medicamente sunt necesitatea utilizării pe termen lung și dezvoltarea rezistenței. Preparatele orale cu o barieră genetică ridicată în calea dezvoltării rezistenței și/sau potenței ridicate (de exemplu, entecavir și tenofovir) sunt mai preferate din cauza probabilității reduse de a dezvolta rezistență.

Agenții la alegere pentru tratamentul hepatitei cronice B în 2008 sunt susceptibili să includă peginterferon alfa-2a, entecavir, tenofovir și posibil telbivudină, cu condiția ca nivelurile serice de ADN VHB să nu fie detectabile după 24 de săptămâni de terapie, deoarece acest lucru este asociat cu o probabilitate scăzută de a dezvolta rezistență la acest medicament în primul și al doilea an de terapie cu acesta. Interferonul alfa-2b nu este utilizat datorită prezenței și rezultatelor mai bune ale peginterferon alfa-2a. Lamivudina nu este recomandată pentru terapia inițială din cauza incidenței inacceptabil de mari de rezistență și a eficacității dovedite mai scăzute decât entecavirul și telbivudina. Tenofovirul, care s-a dovedit recent a fi mai puternic decât adefovirul, va înlocui probabil adefovirul ca alegere inițială după aprobarea din 2008 de către FDA și autoritățile de reglementare din alte țări.

Algoritmul pentru tratamentul hepatitei cronice B, dezvoltat de hepatologii americani în 2006, a suferit ultima modificare la sfârșitul anului 2007.

La pacienții cu hepatită cronică B HBeAg pozitivă și boală hepatică compensată, acei cu ADN VHB seric ≥ 20.000 UI/ml plus niveluri de ALT peste limita normală superioară și/sau cu insuficiență hepatică semnificativă sunt eligibili pentru terapie.

La pacienții cu hepatită cronică B cu AgHB-negativ și cu boală hepatică compensată, nivelurile serice ale ADN-ului VHB (≥ 2000 UI/ml), ALT crescut și/sau insuficiență hepatică semnificativă detectată prin biopsie sunt indicatori ai inițierii terapiei.

Recomandări pentru tratamentul pacienților cu AgHBe-pozitiv