În 2004, chimistul britanic Chris Dobson a speculat că ar putea exista un elixir universal pentru a combate nu numai alfa-sinucleina în boala Parkinson, ci și amiloidul, care se formează în multe boli asociate cu plierea greșită a proteinelor. În mod remarcabil, în același an, omul de știință israelian Becca Solomon a descoperit un candidat neobișnuit pentru acest elixir, un microorganism numit fag.

Solomon este profesor la Universitatea din Tel Aviv. Ea și-a făcut descoperirea când a testat o nouă clasă de agenți împotriva bolii Alzheimer. Dacă va avea succes, acest lucru va da naștere la sfârșitul bolii Alzheimer, Parkinson și a multor alte condiții neurodegenerative. Povestea este uimitoare, dar personajul principal nu este nici Solomon și niciun alt om de știință, ci un virus modest numit M13.

Oferta speciala:

poate

Boala Alzheimer determină atrofierea țesutului cerebral (zone albastre).

Printre numeroasele variații ale virușilor, există una care infectează bacteriile. Cunoscuți ca bacteriofagi sau pur și simplu fagi, aceste microorganisme se găsesc peste tot - de la fundul oceanului până la stomacul uman. Scopul M13 este de a infecta un singur tip de bacterie - Escherichia coli, care poate fi găsită în cantități mari în intestinele mamiferelor. La fel ca alte microorganisme, M13 are un singur scop - de a transmite genele sale. Pentru a face acest lucru, el are arme care îi permit să intre în cușcă, să o cucerească și chiar să o omoare. Înainte de apariția antibioticelor, medicii foloseau uneori fagii pentru a combate infecțiile bacteriene altfel incurabile.

Pentru a înțelege interesul lui Solomon față de M13, sunt necesare câteva informații suplimentare despre cercetările anterioare. Ea este un cercetător de frunte în domeniul Alzheimer, cunoscut pentru că a fost un pionier în așa-numitul tratament imunoterapeutic al bolii. Imunoterapia implică anticorpi special formulați în loc de medicamente care vizează plăcile și plexurile cauzate de boală. Anticorpii sunt molecule în formă de Y care fac parte din apărarea naturală împotriva infecțiilor. Se conectează cu invadatorii și îi ajută să îi distrugă de sistemul imunitar. Dar, din anii 1970, oamenii de știință au reușit să folosească ingineria genetică pentru a crea anticorpi artificiali care atacă intruții nedoriti, cum ar fi celulele canceroase. În anii 1990, Solomon a decis să demonstreze că astfel de anticorpi ar putea ataca cu succes plăcile beta-amiloide din Alzheimer.

În 2004, ea a efectuat un experiment pe un grup de șoareci care au fost modificați genetic pentru a dezvolta astfel de plăci în creier. Ea a vrut să vadă dacă anticorpii artificiali introduși prin nasul animalelor ar putea traversa bariera hematoencefalică și pot descompune plăcile beta-amiloide din creier. În căutarea unei modalități de a obține mai mulți anticorpi în creierul șoarecilor, Solomon a decis să-i atașeze la fagii M13, sperând că împreună vor putea trece mai bine bariera hematoencefalică, vor descompune majoritatea plăcii și vor îmbunătăți starea. de șoareci, care se măsoară prin capacitatea lor de a trece prin labirinturi și de a rezolva alte sarcini similare.

Solomon a împărțit rozătoarele în trei grupuri. Ea ia dat doar anticorpul unuia dintre ei. Al doilea grup a primit combinația de anticorp și fag și, ca control, a folosit al treilea grup, care a dat doar fag.

Deoarece M13 nu putea infecta alte organisme decât E. coli, ea se aștepta ca grupul de control al animalelor să nu fie afectat în niciun fel de acesta. Dar spre surprinderea sa, el însuși s-a dovedit a fi extrem de eficient în capacitatea sa de a descompune plăcile beta-amiloide, îmbunătățind abilitățile cognitive ale șoarecilor, precum și simțul mirosului. Solomon a repetat din nou experimentul și s-a întâmplat același lucru. Când ea și echipa ei au examinat creierul șoarecilor, au descoperit că plăcile erau în mare parte defalcate. Solomon a efectuat experimentul timp de un an și a constatat că șoarecii tratați cu fag au avut cu 80% mai puține plăci decât ceilalți. Nu avea nici o idee clară despre cum un fag ar putea sparge aceste plăci, dar a decis să breveteze proprietățile sale terapeutice.

Fagii care atacă o celulă bacteriană. Credit: microbiologie de octeți; flickr

Anul următor, fiul lui Solomon, Jonathan Solomon, care lucrase mai bine de un deceniu pentru forțele speciale israeliene și a primit o diplomă de licență în fizică și un master în inginerie electrică, a călătorit la Boston pentru a se înscrie la Harvard Business School. În tot acest timp, nu s-a putut opri din a se gândi la fagul pe care îl studia mama sa și la potențialul său de a vindeca boli teribile precum Alzheimer. La Harvard, a întâlnit mulți potențiali antreprenori străluciți, inclusiv Hampus Hillerstrom, care, după ce a studiat la Universitatea St. Paul. Galen, lângă Zurich, a lucrat pentru compania HealthCap.

După primul an la școala de afaceri, ambii s-au alăturat stagiilor de vară - Solomon la producătorul de dispozitive medicale Medtronic și Hillerstrom la gigantul farmaceutic AstraZeneca. Dar, după cum își amintește Hillerstrom, s-au întors la Harvard cu dorința de mai mult: „Am petrecut amândoi ... aș numi-o„ vară ciudată ”în marile companii și am spus că vrem să facem ceva mai dinamic și mai interesant.” „.

În timpul celui de-al doilea an, Solomon și Hillerstrom au participat la un curs în cadrul căruia studenții au primit sarcina de a înființa o nouă companie de hârtie. Cursul a fost denumit „cercetare de teren”, iar studenții au trebuit să exploreze singuri o nouă tehnologie sau idee de afaceri, dar sub îndrumarea unui profesor de școală de afaceri. „Prin urmare, i-am sugerat lui Hampus să înființăm o nouă companie legată de fagul M13. La sfârșitul acestui semestru, am dezvoltat un mini plan de afaceri. Și ne-am înțeles atât de bine încât am decis să încercăm să realizăm acest lucru ”, spune Solomon.

În 2007, NeuroPhage Pharmaceuticals s-a născut cu 150.000 de dolari în capital inițial strâns cu ajutorul familiilor lor. După negocierea unei licențe cu Universitatea din Tel Aviv pentru a studia proprietățile terapeutice ale M13, Solomon și Hillerstrom au căutat investitori care să parieze pe potențialul fagului. Până în ianuarie 2008, au strâns peste 7 milioane de dolari și au început să angajeze personal.

Primul lor angajat, ofițerul șef de cercetare al NeuroPhage, a fost Richard Fisher, un veteran al a cinci companii emergente de biotehnologie. Fisher recunoaște că nu a fost convins când a auzit pentru prima dată despre fagul minune. Dar i-au plăcut foarte mult Solomon și Hillerstrom și a decis că într-un an vor putea afla dacă proprietățile M13 sunt reale sau nu.

Fisher a decis să repete experimentele lui Becca Solomon și a constatat că fagul a descompus plăcile beta-amiloide atunci când a fost introdus prin nasul șoarecilor. În următorii doi ani, Fisher și colegii au descoperit ceva complet neașteptat: umilul fag a reușit să distrugă alte agregate amiloide, cum ar fi nodulii fibrilari ai proteinei Tau care se formează în Alzheimer și alte plăci amiloide asociate cu diferite boli, inclusiv alfa-sinucleina. (Parkinson), huntin (boala Huntington) și superoxid dismutază (scleroză laterală amiotrofică). Fagul a fost, de asemenea, eficient în distrugerea amiloidelor în bolile prionice (o clasă care include boala Creutzfeldt-Jakob). Fisher și colegii săi au demonstrat acest lucru mai întâi într-o eprubetă și apoi într-o serie de experimente pe animale. În mod surprinzător, virusul simplu M13 pare să aibă proprietățile elixirului universal al chimistului Chris Dobson.

Conform ipoteza tau pentru dezvoltarea Alzheimer, o modificare a proteinei tau determină legarea acesteia de alte fire ale aceleiași proteine ​​și formează încurcături în interiorul celulelor neuronilor, ceea ce distruge sistemul de transport al celulei și duce în cele din urmă la moartea acesteia.

Abilitatea unică a fagului de a ataca mai multe ținte a atras noi investitori în 2010. Solomon a simțit atât bucurie, cât și îndoială: „Aveam ceva interesant atacând multe ținte, dar nu aveam idee cum a funcționat”.

Cheia

Aceasta nu a fost singura lor problemă. Produsul lor terapeutic - un virus viu - s-a dovedit a fi foarte greu de produs. De asemenea, nu a fost clar cum să livreze cantități suficiente de particule virale în tratamentul uman. Metodele utilizate în modelele animale - inhalarea prin nas sau injecția direct în creier - au fost inacceptabile, astfel încât cea mai bună opțiune părea să fie injecția intratecală în canalul spinal.

În timp ce Solomon și Hillerstrom erau îngrijorați de găsirea unui mod acceptabil de a introduce fagul în pacient, Fisher a petrecut ore întregi încercând să-i înțeleagă mecanismele de acțiune. De ce ar face un fag acest lucru cu amiloizi? Nu aveam nicio idee, dar la microscop fagul semăna foarte mult cu un filament amiloid, avea aceeași dimensiune.

Boston este un oraș cu resurse științifice vaste. La mai puțin de o milă de biroul NeuroPhage se află MIT, centrul mondial de știință și tehnologie. În 2010, Fisher l-a angajat pe Rajaraman Krishnan, un tânăr om de știință indian care a lucrat într-un laborator la MIT studiind îndoirea greșită a proteinelor. Krishnan spune că a fost foarte intrigat de lucrul cu M13. El a început să încerce să dezvolte noi metode biochimice pentru studierea virusului și a citit o mare cantitate de literatură științifică despre fagi. S-a dovedit că oamenii de știință știu multe despre M13. Virologii au creat chiar și biblioteci de forme fagice mutante. Desfășurând o serie de experimente pentru a testa care mutanți se leagă de amiloid și care nu, Krishnan a descoperit că abilitățile speciale ale fagului se datorează mai multor proteine ​​localizate pe suprafața sa numite GP3. „Am testat diferite variante de fagi cu sau fără astfel de proteine ​​și am constatat că atunci când acestea lipsesc sau se modifică, capacitatea fagului de a se lega de amiloizi scade”, spune Krishnan.

S-a dovedit că virologii au stabilit structura virusului folosind cristalografie cu raze X și rezonanță magnetică nucleară. Analizând aceste structuri, microbiologii au sugerat că, în natură, fagul folosește aceste proteine ​​ca chei moleculare - permit virusului să „deblocheze” celulele E. coli și să-i injecteze ADN-ul în ele. În 2011, Krishnan a devenit convins că fagul a făcut ceva similar atunci când este asociat cu agregate amiloide. El a sugerat că secretul M13 rezidă în întregime în GP3.

După cum observă Fisher, „este o chestiune de noroc că tastele M13 nu numai că deblochează E. Coli, ci acționează și asupra pachetelor de proteine ​​pliate necorespunzător”. Probabilitatea ca așa ceva să se întâmple, spune Fisher, este foarte mică. „Virușii au o specificitate incredibilă a mecanismelor lor moleculare, deoarece concurează ... cheia și încuietoarea trebuie să se potrivească perfect. Și acest mod unic de a intra în celula bacteriană funcționează, de asemenea, prin conectarea cu plăcile amiloide care cauzează atât de multe boli astăzi.

După ce au dovedit că secretul virusului se află în mai multe proteine ​​de pe suprafața sa, Fisher, Krishnan și colegii au început să se întrebe dacă nu ar putea găsi o modalitate de a introduce „medicamentul” pacientului într-un mod nedureros, mai degrabă decât epidural. Prin urmare, în următorii doi ani, oamenii de știință NeuroPhage au dezvoltat un nou anticorp (numit proteină de fuziune, deoarece este fabricat din material genetic din diverse surse), care transporta GP3 pe suprafața sa pentru a descompune placa amiloidă ca un fag.

Până în 2013, oamenii de știință NeuroPhage au testat noul anticorp, numit NPT088, în tuburi și pe animale, inclusiv primate. Acțiunea sa a fost remarcabilă - distrugând simultan multe proteine ​​greșite, cum ar fi beta-amiloidele, proteinele tau și alfa-sinucleina, care se află în diferite stadii ale formării plăcii amiloide. Potrivit lui Fisher, NPT088 nu se leagă de proteinele individuale îndoite în mod normal, inclusiv alfa-sinucleina normală. Se leagă doar de proteinele pliate greșit, nu numai că le descompune, ci chiar blochează transmiterea lor de la celulă la celulă. În plus, anticorpul poate fi injectat intravenos.

Studii clinice

În vara anului 2014, la zece ani de la descoperirea mamei sale, Solomon și-a finalizat planul de a introduce produsul în practica clinică. El a spus: „Acum avem un potențial medicament care poate face ceea ce face fagul, este ușor de produs și poate fi injectat intravenos”.

Va fi eficient la oameni? Deși NPT088 este relativ dificil de traversat bariera hematoencefalică, deoarece este alcătuită din molecule mari, medicamentul rămâne neschimbat în organism timp de câteva săptămâni. De aceea, Fisher consideră că suficient din ea ajunge la creier în timp și funcționează. Anticorpul poate fi administrat pacientului o dată sau de două ori pe lună intravenos și atât timp cât este necesar.

Acum NeuroPhage trebuie să demonstreze că produsul lor este sigur și eficient. Până în prezent, sa demonstrat că NPT088 este sigur în primate. Dar cel mai mare studiu va fi prima fază (1A) a studiului clinic, care se așteaptă să înceapă anul acesta. Această primă fază va include o doză unică la voluntarii sănătoși pentru a vedea dacă apar reacții adverse adverse. Dacă totul merge bine, NeuroPhage va lansa faza 1B, implicând aproximativ 50 de pacienți cu Alzheimer, pentru a demonstra eficacitatea medicamentului. Creierul lor va fi examinat la început pentru a determina cantitatea de beta-amiloid și tau. După administrarea medicamentului timp de șase săptămâni, pacienții vor fi reexaminați pentru a vedea dacă medicamentul a afectat agregatele.

"Dacă medicamentul nostru funcționează, va deveni clar în aceste etape ale studiului clinic", a spus Hillerstrom. "Putem trece apoi direct la faza 2 pentru Alzheimer și Parkinson." Încă nu există imagini ale alfa-sinucleinei, dar deoarece medicamentul scade nivelurile de beta-amiloid, tau și alfa-sinucleină la animale în același timp, dacă faza 1B pentru Alzheimer are succes, acest lucru poate fi suficient pentru Agenția de Control al Alimentelor și medicamente (FDA).

Compania trebuie să demonstreze că produsul său este mai bun decât concurența. În prezent, există mai multe companii medicamentoase și biotehnologice în studiile clinice ale produselor împotriva Alzheimer - atât împotriva beta-amiloidelor (Lilly, Pfizer, Novartis și Genentech), cât și a tau (TauRx), și împotriva alfa-sinucleinei în Parkinson (AFFiRiS și Prothena/Roche ). Dar Solomon și Hillerstrom cred că au două avantaje - activitatea împotriva mai multor ținte (produsul lor este singurul capabil să facă acest lucru) și potența (cred că NPT088 distruge mai multe agregate toxice decât produsele concurente). Potența este o problemă majoră. Tomografia cu emisie de pozitroni a arătat că medicamentele existente pentru Alzheimer, cum ar fi crenezumab, reduc foarte modest încărcăturile de amiloid - cu doar aproximativ 10%. „Unul dintre punctele slabe ale produselor existente”, spune Solomon, „este că acestea împiedică doar formarea de noi agregate”. De asemenea, este nevoie de un medicament suficient de activ pentru a distruge cele existente. ”

Obiective viitoare

Afacerea biotehnologiei este extrem de riscantă. În cele din urmă, este posibil ca NPT088 să nu fie sigur. Și poate că nu este suficient de activ. Chiar dacă scade nivelurile de alfa-sinucleină, beta-amiloid și tau, acest lucru nu poate duce la efecte măsurabile la om, spre deosebire de modelele animale.

Credit: Ann Gordon, flickr

Dar dacă funcționează, așa cum spune Solomon, va schimba lumea: „O substanță care tratează eficient Alzheimer și Parkinson poate aduce 20 de miliarde de dolari pe an”. Și în viitor, o versiune modificată ar putea vindeca boala Huntington, scleroza laterală amiotrofică, boala Creutzfeldt-Jakob și altele.

L-am întrebat pe Jonathan despre mama sa, care a început această poveste remarcabilă în 2004. Potrivit lui, acum face alte lucruri. „Mama mea, Becca Solomon, rămâne un adevărat om de știință. Făcând această descoperire științifică interesantă, ea a lăsat cu bucurie partea mai puțin interesantă - aducerea produsului la clinică - nouă. Acum ea caută următoarea mare descoperire. ”