Catecolaminele joacă un rol important în multe procese fiziologice și fiziopatologice, așa cum este descris în articolele anterioare (agoniștii adrenoceptorilor). De aceea, medicamentele care blochează adrenoceptorii au un efect gras și o aplicație clinică imensă. Aceste efecte variază dramatic în funcție de faptul dacă receptorii alfa sau beta sunt blocați. Blocarea receptorilor periferici de dopamină nu are în prezent o mare importanță clinică. În schimb, blocarea receptorilor de dopamină localizați central are o mare importanță clinică în tratamentul diferitelor boli, care vor fi descrise în detaliu mai jos.

În acest articol ne vom concentra asupra blocadei alfa-1; receptorii alfa - 2 și beta localizați în afara sistemului nervos central.

În practica clinică, antagoniștii neselectivi ai receptorilor alfa sunt utilizați în primul rând pentru tratamentul feocromocitomului (o tumoare care secretă catecolamine), iar antagoniștii receptorilor alfa 1 sunt utilizați în principal pentru tratamentul hipertrofiei benigne de prostată și a hipertensiunii arteriale esențiale. Blocanții beta sunt utilizați în tratamentul diferitelor boli, care vor fi listate în detaliu mai jos, cum ar fi hipertensiunea arterială esențială, bolile cardiace ischemice, infarctul miocardic, aritmiile, bolile endocrine, glaucomul și altele.

Farmacologia de bază a blocanților alfa

Mecanism de acțiune

Blocanții alfa sunt împărțiți în blocanți reversibili și nereversibili, în funcție de tipul de legare a preparatului de receptorul alfa. Blocanții reversibili sunt eliberați (disociați) de receptorul alfa în timp sau acțiunea lor poate fi depășită prin administrarea unei concentrații mari de stimulent alfa (agonist). Blocanții alfa ireversibili nu se disociază de receptorii alfa și acțiunea lor nu poate fi depășită prin administrarea unui stimulant alfa. Fentolamina și Prazosin sunt exemple de blocante alfa cu acțiune reversibilă. Blocanții alfa reversibili sunt, de asemenea, Labetalola (medicament alfa și beta blocant), precum și unii alcaloizi de ergot. Fenoxibenzamina este un exemplu de legare ireversibilă la prepararea receptorilor alfa (blocant alfa ireversibil).

Durata de acțiune a blocantelor alfa reversibile este direct proporțională cu timpul de înjumătățire plasmatică al blocantului, precum și cu viteza la care se disociază de receptorii alfa. Spre deosebire de blocantele alfa reversibile, acțiunea blocantelor alfa nereversibile continuă cu mult timp după ce blocantul respectiv a fost eliminat din plasma pacientului. Efectul beta-blocantelor ireversibile este depășit doar atunci când organismul sintetizează noi receptori alfa.

Efecte farmacologice

Efecte cardiovasculare

Deoarece tonusul arteriol și venos sunt determinate de receptorii alfa care sunt prezenți în concentrații crescute în aceste țesuturi, administrarea unui blocant alfa reduce rezistența vasculară periferică și reduce valorile tensiunii arteriale. Utilizarea acestei clase de medicamente poate inversa efectul dozelor convenționale de agoniști alfa. Utilizarea alfa-blocantelor poate duce la hipotensiune ortostatică și tahicardie reflexă mediată și trebuie avut în vedere faptul că alfa-blocantele neselective cauzează tahicardie semnificativă atunci când tensiunea arterială scade sub normal pentru pacient (care este un parametru strict individual) . Hipotensiunea ortostatică se dezvoltă datorită antagonismului sistemului nervos simpatic, care stimulează receptorii alfa1 disponibili în mușchiul neted al vaselor de sânge, precum și datorită venodilatației care este indusă de utilizarea alfa-blocantelor.

Alte efecte

Blocarea receptorilor alfa din alte țesuturi duce la dezvoltarea miozei (îngustarea pupilelor) și uscăciunea nasului. Deoarece adrenoceptorii alfa 1 sunt prezenți la baza vezicii urinare și a prostatei, blocarea lor are ca rezultat o reducere a rezistenței pe care o persoană o experimentează atunci când urinează, motiv pentru care aceste medicamente sunt utilizate pentru a trata retenția urinară din cauza hipertensiunii prostatei. Reprezentanții individuali ai acestei clase de medicamente au efecte plaiotrope suplimentare, care vor fi notate mai jos. Utilizarea alfa-blocantelor duce la inhibarea ejaculării la bărbați, ceea ce poate fi un efect terapeutic dorit, dar administrat în doze mari din această clasă de medicamente poate duce la dezvoltarea impotenței.

Clasificarea blocanților alfa

care este

ȘI BLOCANȚI ALPHA NESELECTIVI

· Alcaloizi ergotici - ergotamină, ergotoxină

· Alcaloizi ergotici hidroxigenați - dihidroergotamină; dihidroergotoxină

· Imidazoline - Tolazolin și fentolamină

· Reprezentanți mixți - clorpromazină

II BLOCANTELE ALPHA SELECTIVE

· Alfa 1 selectiv - Prazosin, Terazosin, Doxazosin și Tamsulosin

· Alfa 2 selectiv - Yohimbină

Reprezentanți specifici ai blocanților alfa

Fentolamina este un puternic inhibitor competitiv al receptorilor alfa1 și alfa2. Administrarea de fentolamină reduce rezistența vasculară periferică prin blocarea receptorilor alfa1 și eventual alfa2 din mușchiul vascular. Acțiunea sa cardiostimulatoare se datorează antagonismului receptorilor alfa2 presinaptici (ceea ce duce la eliberarea noradrenalinei din nervii simpatici, precum și activării simpatice prin stimularea mecanismelor baroreceptorilor. Pentolamina este, de asemenea, utilizată pentru a trata feocromicitomul și este rar utilizată pentru a induce anestezie a țesuturilor moi, deoarece se utilizează adesea vasoconstrictoare locale. Formulările de fentolamină orală/intravenoasă nu sunt disponibile în toate țările lumii.

Prazozin este piperazina quazolină, eficientă în tratamentul hipertensiunii arteriale. Este foarte eficientă în blocarea receptorilor alfa1 și are o activitate de blocare de 1000 de ori mai mică a receptorilor alfa2. Acest lucru explică lipsa relativă de tahicardie datorată administrării de Prazosin. Medicamentul relaxează atât mușchii vasculari netezi arteriali, cât și venoși, inclusiv mușchii prostatei, datorită blocării receptorilor alfa1. Prazozina este metabolizată extensiv de ficat la om și, prin urmare, doar 50% din doza orală este biodisponibilă după administrarea orală. Durata de viață plasmatică a plasozinei este în mod normal la aproximativ 3 ore după administrarea orală.

Terazosin este un alt antagonist reversibil alfa1 selectiv, care este eficient în hipertensiune; este, de asemenea, aprobat pentru tratamentul bărbaților cu simptome urinare cauzate de hipertrofia benignă de prostată existentă. Terazosina are o biodisponibilitate ridicată, dar este metabolizată extensiv în ficat, cu o cantitate mică eliminată nemodificată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică al Terazosinului este de 9-14 ore.

Doxazosin este eficient pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și a hipertrofiei benigne de prostată. Diferă de Terazosin și Prazosin prin timpul său de înjumătățire plasmatică mai lung de aproximativ 22 de ore. Are biodisponibilitate moderată și metabolism intens; numai cantitățile mici sunt eliminate neschimbate în uretra. Doxazosina are metaboliți activi, deși contribuția lor la acțiunea principală a medicamentului este slabă.

Tramsulosin este un antagonist comparativ al receptorilor alfa-1 care diferă de majoritatea blocanților receptorilor alfa. Are o biodisponibilitate ridicată și un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 9 - 15 ore. Este metabolizat extensiv în ficat. Preparatul are o selectivitate mai mare pentru receptorii alfa1a și alfa1d decât pentru subtipul alfa1b. Tramsulosinul are o potență mai mare în inhibarea contracțiilor musculaturii netede ale prostatei decât alți blocanți alfa. Medicamentul este eficient în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, ceea ce sugerează că subtipul alfa1a al receptorilor alfa este implicat predominant în contracția mușchiului neted al prostatei. Spre deosebire de alți blocanți alfa, Tamsulodin a redus tensiunea arterială a pacienților într-o măsură mai mică. Cu toate acestea, trebuie să se acorde o atenție deosebită atunci când se utilizează blocante alfa pe un fundal de ton simpatic redus.. Dacă un pacient care ia acest medicament are nevoie de intervenție chirurgicală pentru cataractă, acesta prezintă un risc crescut de a dezvolta SINDROMUL IRIS FLOPI, care se caracterizează și prin prolapsul irisului, care crește riscul de intervenție chirurgicală oftalmică, incidentul apărând în a 14-a zi după operație.

Alfuzosin este un antagonist al receptorilor alfa1 care este aprobat pentru tratamentul hipertrofiei benigne de prostată cu o biodisponibilitate de aproximativ 60% și un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 5-6 ore; poate prelungi intervalul QT la unii pacienți (risc crescut de a dezvolta sincopă).

Silodosin de asemenea, blochează predominant receptorii alfa-1a și este utilizat pentru tratarea hipertrofiei benigne de prostată.

Indoramin este un alt antagonist selectiv al receptorului alfa-1, care este, de asemenea, un medicament antihipertensiv eficient.

Urapidil este un antagonist al receptorilor alfa-1 cu afinitate scăzută pentru receptorii alfa2 și receptorii 5-H1a, are activitate slabă de agonist al receptorului beta1, este utilizat ca medicament antihipertensiv și pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată.

Labetalol are atât activitate de blocare alfa, cât și beta.

Neuroleptice precum clorpromazina \ Haloperidol sunt antagoniști puternici ai dopaminei, dar au și activitate de receptor alfa. Acest lucru contribuie probabil la manifestarea efectelor secundare ale acestora, în special la hipotensiune. La fel ca ei, antidepresivul Trazodone are capacitatea de a bloca receptorii alfa1. Ergot alcacolidit Ergotamina \ Dihidroergotamină provoacă blocaj alfa reversibil.

Yochimbina este un antagonist selectiv alfa2, care este uneori utilizat pentru tratarea hipotensiunii ortostatice, deoarece promovează eliberarea de noradrenalină din cauza blocării receptorilor alfa2 din SNC și periferie. Crește activarea SNC simpatică și nivelurile periferice de noradrenalină. Locul său în tratamentul disfuncției erectile a fost înlocuit de prezența unor medicamente mai moderne, cum ar fi inhibitorii fosfodiesterazei 5. Yohimbina crește dramatic tensiunea arterială la pacienții care iau blocante pentru norepinefrină.

Farmacologia clinică a blocanților alfa

Feocromocitom

Feocromocitomul este o tumoare a medularei suprarenale sau a ganglionilor simpatici. Tumora secretă catecolamine în special adrenalină și noradrenalină. Diagnosticul de feocromocitom este confirmat de detectarea unor niveluri ridicate de catecolamine plasmatice sau urinare, metanefrină și normetanefrină. După diagnosticarea biochimică, urmează o procedură pentru stabilirea localizării tumorii prin tomografie computerizată sau RMN.

Eliberarea catecolaminelor stocate din feocromocitom se observă ca răspuns la stres, stres fizic/emoțional, traumatism sau spontan.

Manifestarea clinică este criza hipertensivă paroxistică malignă cu cefalee, palpitații și transpirație crescută.

Pregătirea de primă linie este utilizarea Nitroprusside, care este preferată datorită posibilității de titrare a efectului și a timpului său de înjumătățire scurt.

Antagoniștii receptorilor alfa sunt o alegere bună pentru tratamentul preoperator al pacienților cu feocromocitom.

Blocarea beta nu trebuie inițiată până când nu s-a realizat blocarea alfa adecvată, deoarece blocarea beta ar putea determina teoretic o creștere a tensiunii arteriale din cauza dezvoltării vasoconstricției. .

Feocromocitomul este uneori tratat cu metrozozină (alfa-metiltirozina), care preparat este un inhibitor competitiv al enzimei tirozin hidroxilazei implicată în sinteza dopaminei, norepinefrinei și adrenalinei. Metetina este deosebit de utilă la pacienții cu feocromocitom inoperabil sau metastatic. Deoarece intră în SNC, metirozina poate provoca simptome extrapiramidale din cauza nivelurilor reduse de dopamină din acesta.

Urgență hipertensivă

Labetalol este utilizat în principal. Teoretic, alfa-blocantele sunt utile în special atunci când există concentrații crescute de agoniști aflați în sânge, cum ar fi feocromocitomul, supradozajul simpatomimeticelor sau întreruperea administrării Clonidinei.

Hipertensiune cronică

Membrii grupului familial Prazonin (blocanți alfa1) sunt utili în tratamentul hipertensiunii arteriale ușoare până la moderate, în special la bărbații cu adenom de prostată. În general, ele sunt bine tolerate în majoritatea cazurilor, dar nu sunt recomandate ca medicamente de primă linie sau ca monoterapie, deoarece avem deja alte medicamente care contracarează în mod eficient dezvoltarea insuficienței cardiace. Efectul lor secundar principal este hipotensiunea ortostatică, în special la primele doze de medicamente, astfel încât utilizarea lor trebuie să fie în doze crescând treptat. Alfa-blocantele neselective nu sunt utilizate pentru tratarea hipertensiunii sistemice. Utilizarea Prazosin și altele asemenea poate fi însoțită de amețeli. O anumită creștere a colesterolului HDL a fost observată odată cu utilizarea de prazozină și preparate similare.

Boala vasculară periferică

Blocanții alfa nu sunt de ajutor în creșterea bolii ocluzive vasculare periferice. Foarte rar, pacienții cu sindrom Raynaud și alte afecțiuni însoțite de vasospasm reversibil al circulației periferice beneficiază de utilizarea Prazosin și Fenoxibenzamină, deși blocanții canalelor de Ca sunt mai preferați în aceste condiții.

Obstrucție urinară

Hiperplazia prostatică benignă este o patologie frecventă la pacienții vârstnici. Chirurgia este respinsă de majoritatea pacienților și este timpul pentru farmacoterapie. Mecanismul prin care acționează boxerii alphaaa este suprimarea contracțiilor musculare din prostată și baza vezicii urinare.

Prazosin, Doxazosin și Terazosin sunt eficiente la pacienții cu hiperplazie benignă de prostată, mai ales dacă pacientul suferă și de hipertensiune arterială.

Disfuncție erectilă

Combinația de fentolamină cu Papaverina relaxantă musculară nespecifică, atunci când este injectată direct în penis, poate duce la erecții la bărbații cu disfuncție sexuală. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung poate duce la fibroza penisului, iar absorbția sistemică poate duce la hipotensiune ortostatică; pripismul este o altă reacție obișnuită și poate necesita administrarea alfa-agonistului, cum ar fi feniefrina (efortil) pentru a o controla.

Aplicarea blocantelor alpha2

Acestea sunt utilizate în principal pentru tratarea disfuncției erectile.

Datorită faptului că activarea receptorilor alfa2 determină inhibarea secreției de insulină, în prezent se dezvoltă blocante alfa-2 foarte selective pentru utilizare în tratamentul diabetului zaharat de tip II, precum și pentru tratamentul episoadelor depresive.

Farmacologia de bază a blocanților receptorilor beta

Blocanții receptorilor beta au proprietatea comună de a contracara efectele catecolaminelor pe care le exercită asupra receptorilor beta.

Blocantul receptorilor beta ocupă receptorul beta și limitează competitiv cantitatea de agoniști beta care se pot lega de receptor. Majoritatea beta-blocantelor utilizate în scop clinic sunt antagoniști beta puri, astfel încât legarea l-vto de receptorul beta nu duce la activarea acestuia. Cu toate acestea, unii agenți sunt agoniști parțiali și legarea lor de receptorul beta determină activarea parțială a acestuia, deși este mai puțin pronunțată decât după administrarea de beta-mimetice, cum ar fi izoproterenolul. Acțiunea agoniștilor parțiali este dublă: în prezența concentrațiilor ridicate de catecolamine acestea acționează ca beta-blocante, iar în absența catecolaminelor acționează ca beta-mimetice ușoare.

Beta-blocantele diferă, de asemenea, prin afinitatea lor pentru receptorii beta1 și beta2, așa cum se arată în tabelul de mai jos: