Sirakov, S. Andonova, Al. Savov

SBALAG „Casa mamei”,

Laboratorul Național de Genetică, MU - Sofia

Tulburările de dezvoltare sexuală (DSD), denumite anterior „condiții intersexuale”, sunt printre cele mai impresionante și uneori misterioase și dificil de diagnosticat afecțiuni cu care se confruntă clinicienii.

Frecvența lor nu este mare. Semnele vizibile ale variației nașterii în dezvoltarea sexuală sunt observate la aproximativ 1: 4500 la 1: 5500. Cu toate acestea, ele sunt adesea întâlnite (atât de pediatri, cât și de ginecologi) la o vârstă mai târzie, de obicei în jurul debutului pubertății.

Aceste tulburări includ:

  • Hiperplazie suprarenală congenitală;
  • Sindromul de insensibilitate androgenică (parțial sau complet);
  • Disgenezie gonadică (parțială sau completă);
  • Sindromul Swyer (46 XY disgeneză gonadică);
  • 46XY micropenis;
  • Sindromul Klinefelter (46XXY);
  • Sindromul Turner (45 HO);
  • Hipospadias (în grade diferite);
  • Epispadias (în diferite grade);
  • Sindromul Mayer-Rokitanski-Kuster-Hauser (MRKH, agenezie Mueller, ageneză vaginală);
  • Mozaicism cromozomial sexual (disgeneză gonadală 46XO/XY, cunoscută și sub numele de XY Turner);
  • 46 XX/X46Y (DSD himeric, ovotesticular);
  • Sindromul persistent al canalului Mueller;
  • Sindromul Kalman;
  • Deficit de 17-beta-reductază (XX sau XY);
  • 46XY deficit de 3-beta-hidrosisteroid dehidrogenază;
  • Afalia;
  • Clitoromegalie;
  • 46XY exstrofie cloacală;
  • Virilizarea indusă de progestin
  • Alții.

În ultimii ani, posibilitățile pentru diagnosticarea acestor tulburări s-au dezvoltat rapid. Astăzi, în multe cazuri, se poate face imediat un diagnostic clinic precis (cu ajutorul serios al geneticienilor), iar opțiunile terapeutice pot fi discutate cu părinții [1, 4].

Deficit de 5-alfa reductaza tip 2 (5-ARD) este o tulburare autozomală recesivă din grupul de tulburări de dezvoltare sexuală 46XY. Este cauzată de mutații ale genei SRD5A2 și se manifestă prin funcția redusă sau absentă a enzimei 5-alfa reductază tip 2, care convertește testosteronul (T) în dihidrotestosteron (DHT) [2]. Deoarece DHT este necesară pentru masculinizarea normală a organelor genitale externe în uter, pacienții cu 5-ARD se nasc de obicei cu organe genitale externe duale sau feminine [3].

Spectrul clinic este eterogen, variind de la femeie externă, cu un sac vaginal orb, până la un fenotip complet masculin cu hipospadias și micropenă, falus clitoral, scrot bifid, criptorhidism (cu spermatogeneză normală sau redusă) și prostată rudimentară. Testiculele sunt localizate de obicei bilateral în canalele inghinale. La unele persoane, acestea pot fi găsite în pliurile labiocrotale sau reținute în abdomen. La aproximativ 2/3 dintre pacienți la naștere se determină sexul fenotipic feminin al organelor genitale. Datorită acțiunii normale a factorului inhibitor al lui Mueller produs de testicule în uter, persoanele cu 5-ARD nu au uterul și trompele uterine [4, 5, 6].

O caracteristică remarcabilă la pacienții cu 5-ARD este virilizarea extremă și rapidă cu debutul pubertății - fie datorită activității enzimatice conservate a 5-alfa reductazei de tip 1, fie datorită efectului direct al nivelurilor ridicate de testosteron asupra penisului. La pubertate, aceasta include descendența testiculară, creșterea dramatică rapidă a penisului, individul dezvoltă o voce masculină, tipul părului masculin și masa musculară. Singurele caracteristici care nu se dezvoltă bine sunt cele care depind în principal de DHT (mărirea prostatei, părul facial, acneea). Deoarece mai des copiii au un anumit fenotip feminin, până acum sunt de obicei crescuți ca fete. Cu toate acestea, există dovezi că mulți dintre ei ar putea avea o identitate de gen masculină încă de la început. Unii copii cu 5-ARD sunt identificați în perioada neonatală datorită organelor genitale duble stabilite, dar în majoritatea diagnosticului este întârziat până la pubertate, când modificările evidente de mai sus ale corpului inițiază diagnosticul [7, 8, 9, 10].

Condiția a fost descrisă pentru prima dată în rândul unui grup închis de localnici din provinciile de nord din Highlands, Papua Noua Guinee. Ulterior a fost documentat printre familiile din alte câteva părți ale lumii - în Republica Dominicană, sudul Libanului și Turcia. Frecvența ridicată în unele zone/populații de oameni se explică prin frecvența ridicată a căsătoriilor consanguine și izolarea geografică în comunitatea specifică. În FIG. 1 prezintă distribuția geografică a cazurilor descrise până acum în literatură [10, 12, 13].

deficiență

FIG. 1. Distribuția geografică a cazurilor descrise de 5-ARD. Țările în care au fost raportate cazuri de mutații în SRD5A2 sunt înnegrite; la albi nu au fost încă raportate.

În anii 1970, cazurile de 5-ARD din Las Salinas, un mic sat îndepărtat din Republica Dominicană, au trezit un mare interes. Apoi, într-un grup mare de familii cu un strămoș comun, au fost descriși bărbați care au fost crescuți ca fete până la pubertate, fig. 2, [11]. În Republica Dominicană, termenul spaniol pentru o persoană cu această afecțiune este „güevedoce” (din sintagma „huevo/güevo a los doce” - „bile/penis la vârsta de doisprezece ani.”) Se raportează că în cazurile observate în Republica Dominicană, localnicii sărbătoresc atunci când un copil despre care se credea anterior că este o fată devine spontan bărbat când ajunge la pubertate și își asumă rolul social ca atare, dar în majoritatea cazurilor, identitatea de gen era deja masculină, chiar și atunci când copilul era încă era feminin din punct de vedere social.

FIG. 2. Un băiat din Republica Dominicană înainte (în imagine) și după pubertate.

Diagnostic

Din punct de vedere clinic, 5-ARD este limitat la bărbații genetici. Deși deficitul enzimatic poate fi documentat la femeile homozigote, acestea rămân asimptomatice [11-15].

Diagnosticul clinic al 5-ARD la sugari și în special la nou-născuți și indivizi prepubertali cu cariogramă 46XY și DSD este dificil din cauza varietății largi de constatări fenotipice [16].

În planul de diagnostic diferențial, toate sindroamele și afecțiunile DSD menționate mai sus ar trebui luate în considerare în principiu, dar, în practică, sunt comentate de obicei sensibilitatea parțială la androgen, hiperplazia congenitală suprarenală și deficiența de 17-hidroxi steroid dehidrogenază tip 3 [17, 18 ].

Sondajul vaginal și ecografia pelviană pot fi menționate ca primul pas al diagnosticului. Detectarea organelor genitale interne feminine exclude posibilitatea apariției 5-ARD. Cu toate acestea, absența lor necesită extinderea cercetării pentru a include cele hormonale și genetice.

Studiile genetice pentru a căuta mutații în gena SRD5A2 sunt efectuate pentru a clarifica diagnosticul clinic. Descoperirea bazei moleculare a afecțiunii permite în zilele noastre, după efectuarea unei consultații medico-genetice, să poată oferi diagnosticul prenatal familial al 5-ARD2, precum și să examineze membrii familiei pentru posibila stare de purtător.

Până în prezent, aproape 100 de mutații diferite au fost găsite la pacienții din întreaga lume. Percepția acestei afecțiuni ca caracteristică numai pentru anumite zone/populații lumii este greșită și poate duce la erori în termeni diagnostici și terapeutici.

Niveluri ridicate de testosteron seric sunt de așteptat în studiile hormonale efectuate la acești pacienți. Studiul nivelurilor de DHT este obligatoriu în planul diferențial, deoarece raportul modificat dintre testosteron și dihidrotestosteron este considerat a fi un semn distinctiv al 5-ARD. La pacienții care nu au mutație, aceasta este de 8-16, în timp ce la cei cu 5-ARD este de aproximativ 35-84 [12]. Concentrațiile hormonului anti-Mueller sunt normale.

În general, bărbații afectați de 5-ARD sunt capabili să producă spermă viabilă. Ele pot fi fertile, deși majoritatea necesită fertilizare in vitro sau alte tehnici pentru a sprijini reproducerea, deoarece numărul de spermatozoizi este de obicei mai mic și cu ejaculare vâscoasă. Fertilitatea este compromisă prin subdezvoltarea veziculelor seminale și a prostatei sau datorită azoospermiei sau oligospermiei asociate testiculelor nedescendente. La persoanele cu organe genitale feminizate sau duale, penisul poate fi capabil de erecție și ejaculare, dar poate fi insuficient pentru relații sexuale complete.

Terapie

5-ARD nu este o afecțiune care pune viața în pericol, dar dacă este lăsată netratată, există un risc crescut de a dezvolta gonadoblastom (dacă testiculele sunt reținute intra-abdominale) sau de a dezvolta osteoporoză (dacă nu se începe terapia de substituție hormonală adecvată după gonadectomie). Consecințele psihologice sunt posibile și în caz de discrepanță între sexele definite în terapie și identitatea sexuală înnăscută.

Tehnici de reconstrucție chirurgicală a organelor genitale astăzi sunt bine dezvoltate, dar înțelegerea consecințelor psihologice și sociale ale unei posibile erori de diagnostic în multe cazuri împiedică începerea timpurie a corecției chirurgicale.

La pacienții cu 5-ARD care vor fi crescuți ca femei, intervenția medicală include corectarea chirurgicală a organelor genitale externe (deschiderea intrării vaginale, separarea precoce a vaginului de uretra), îndepărtarea timpurie a testiculelor pentru a preveni masculinizarea în timpul pubertății, reducerea clitorisului și a terapiei hormonale la debutul pubertății pentru a dezvolta caracteristici sexuale secundare. Uneori este necesar să se efectueze dilatarea postoperatorie a vaginului.

La pacienții care vor fi crescuți ca bărbați, cel mai adesea nu se face nimic sau cel mai adesea se corectează hipospadiasul și orice defect existent al scrotului sau vaginul parțial existent.

Una dintre principalele probleme de tratament care trebuie abordate este de fapt determinarea genului. Există opinii diferite în literatură. În 1980. Glassberg susține că toți pacienții care sunt purtători de XY ar trebui crescuți ca bărbați [19]. Cu toate acestea, alți autori sunt de părere opusă și cred că numai copiii cei mai puternic virilizați ar trebui definiți ca bărbați. Dar ce criteriu ar trebui să considerăm un „copil foarte virilizat”? Unde este granița?

Alți autori recomandă gonadectomia și genitoplastia feminizantă în toate cazurile [4]. Susținătorii unei intervenții chirurgicale timpurii pentru femei susțin că gonadectomia timpurie crește probabilitatea de satisfacție sexuală și stabilitate în viitor și că rezultatul chirurgical este mai bun datorită plasticității crescute a țesuturilor. Oponenții subliniază probabilitatea crescută de reapariție a intervenției chirurgicale și natura ireversibilă a procedurii, efectuată într-un moment în care consimțământul personal al pacientului nu a putut fi obținut, precum și incidența ridicată a disforiei de gen ulterioare și a insatisfacției sexuale concomitente. Rezultatele chirurgicale ale chirurgiei masculinizante la un sugar ușor virilizat sunt de obicei nesatisfăcătoare, iar severitatea creșterii cu organele genitale inadecvate pare cu greu justificată. În majoritatea cazurilor, este necesară corecția chirurgicală a hipospadiasului, orhidopexiei etc., care trebuie efectuată la vârsta de 6-18 luni.

Mulți factori trebuie luați în considerare atunci când avem în vedere comportamentul nostru la copiii născuți cu organe genitale duale. Scopul final al tratamentului este de a corecta organele genitale externe cât mai aproape posibil de aspectul neechivoc al sexului respectiv, menținând în același timp sensibilitatea deplină și capacitatea de satisfacție sexuală (inclusiv penetrare) și, în mod ideal, fertilitatea.

Tratament medicamentos depinde de conceptul general și de tipul intervenției chirurgicale întreprinse.

La pacienții cu 5-ARD care vor fi crescuți ca bărbați, testosteronul sau dihidrotestosteronul pot crește lungimea și circumferința penisului, pot crește rezistența erectilă, volumul ejaculării, masa părului și a mușchilor și pot îmbunătăți satisfacția sexuală.

Terapia de substituție estrogenică trebuie începută la vârsta de aproximativ 12 ani sau după ce a fost identificată apariția unei creșteri a nivelului de gonadotropină. Doza este ajustată pentru a atinge nivelurile de înlocuire a adulților pe o perioadă de 3-4 ani.

Datorită absenței uterului, nu este necesară utilizarea progesteronului sau a terapiei ciclice cu estrogeni.

In concluzie

După cum sa menționat la început, una dintre dilemele principale în cazurile de DSD este ce abordare să alegeți - dacă să așteptați (cât timp) sau să decideți să acționați (când și cum). În orice caz, deși 5-ARD este o afecțiune rară, atunci când avem în vedere diagnosticul diferențial al DSD, trebuie să ne gândim la aceasta și să fim atenți să nu întreprindem acțiuni pripite (în special cele chirurgicale), deoarece poate provoca daune ireparabile. Cu excepția Republicii Dominicane și Papua Noua Guinee, unde realocarea genului face parte din cultura lor, în majoritatea celorlalte culturi al treilea sex nu este general acceptat, sugerând că ar fi bine să se decidă sexul înainte ca pacientul să poată face alegeri individuale.

Principala problemă în diagnosticul precoce al DSD și în special în elaborarea unui plan de tratament (chirurgical, hormonal și psihologic) este cauzată de faptul că rezultatele studiilor clinice și științifice arată că dezvoltarea identității de gen începe în uter și de multe ori nu corespunde descoperirii anatomice. Și în copilăria timpurie nu poate fi întotdeauna definit definitiv ...

Un psihiatru sau un psiholog al copiilor trebuie consultat de îndată ce diagnosticul este pus. Acest lucru ar ajuta membrii familiei să depășească problemele psihologice (de exemplu, vinovăția) care însoțesc adesea nașterea unui copil cu 5-ARD și ar facilita comunicarea ulterioară atât în ​​familie, cât și cu consilierii medicali. Orice sprijin emoțional oferit ar ajuta familia să formuleze probleme legate de identitatea de gen, rolul de gen, satisfacția sexuală și posibila realocare a genului (dacă este planificat) ...

Rezumând ceea ce a fost scris în literatură, se concluzionează că, în cazurile de 5-alfa reductază de tip 2 dovedite genetic sau biochimic, comportamentul recomandat este: așteptarea pubertății complete, evaluarea obiectivă a gradului și tipului de dezvoltare sexuală și luarea deciziei asupra direcția și tipul comportamentului nostru în conformitate cu constatările și având în vedere identitatea sexuală dezvoltată spontan.

Experiența noastră

De aproape 4 ani în Laboratorul Național de Genetică din Bulgaria este posibil și introdus ca studiu de rutină căutarea mutațiilor genei SRD5A2.

Conform datelor noastre, mutațiile genei SRD5A2 au fost găsite la un total de 4 pacienți - studiați în ani diferiți și cu un diagnostic clinic de conducere al „sindromului de insensibilitate la androgen”, care a dus la o schimbare a diagnosticului clinic la „5-alfa” deficit de reductază tip 2 ". De asemenea, au fost descoperite mutații nedeclarate ale acestei gene, extinzând gama de defecte genetice găsite la acești pacienți la nivel mondial.

Cazurile și descoperirile genetice sunt descrise în detaliu într-o publicație a echipei noastre în 2017 în revista Sexual Development [20].

Reamintind unele dintre cazurile noastre nu foarte clare din trecutul recent și mai îndepărtat, cazuri care au lăsat în urmă sentimentul neplăcut al unui lucru nu chiar clar, ajungem la concluzia că este foarte probabil că am avut alți astfel de pacienți.

Specificul problemelor medicale și psihologice cu care ne confruntăm în stabilirea 5-ARD, delicatețea problemei, responsabilitatea pe umerii medicului care decide asupra direcției terapiei și faptul că, deși rar, încă întâlnim acest lucru. condiția mai des decât ne așteptăm ar trebui să ne facă să ne concentrăm în această direcție.