Conf. Dr. J. Georgieva

controlul glicemic

La o reuniune a Comitetului de supraveghere endocrină și metabolică al Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente și Comitetul pentru Siguranța și Gestionarea Riscurilor al Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), un participant a spus că „drumul către iadul de reglementare este pavat cu surogate”. Această afirmație reflectă probabil starea studiilor clinice ale noilor medicamente antidiabetice.

Se acceptă faptul că controlul strict al glucozei duce la o scădere a incidenței complicațiilor microvasculare și macrovasculare ale diabetului, deoarece o creștere a nivelurilor de HbA1c duce la un risc crescut de mortalitate generală și cardiovasculară [6]. Deși în Marea Britanie Studiul prospectiv al diabetului a documentat rolul controlului glicemic în reducerea incidenței evenimentelor microvasculare în diabetul zaharat de tip 2, reducerea incidenței infarctului miocardic și a mortalității generale a fost observată numai în unitatea de terapie intensivă după urmărirea pe termen lung [7] . Datorită incidenței ridicate a bolilor cardiovasculare la pacienții cu diabet, s-au efectuat multe studii pentru a investiga relația dintre controlul glicemic și riscul cardiovascular. Din păcate, aceste studii (de exemplu, Testul de control al glicemiei și complicațiile diabetului zaharat de tipul 2 al afecțiunilor veteranilor în diabetul zaharat de tip 2; Acțiunea pentru controlul riscului cardiovascular în diabet; Acțiunea în diabetul și bolile vasculare: Procesul de evaluare controlată Preterax și Dimicron MR) nu au reușit să prezinte un efect benefic de terapie intensivă versus diabet zaharat convențional cu privire la rezultatul cardiovascular la persoanele cu diabet de lungă durată [8-10].

Lipsa de claritate a relației dintre controlul glicemic, evenimentele macrovasculare și supraviețuirea în diabet joacă un rol central în incertitudinea cu privire la posibila legătură între terapia cu rosiglitazonă și riscul cardiovascular crescut. Terapia cu rosiglitazonă a fost asociată cu o creștere semnificativă statistic a colesterolului total, a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), a lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL) și a scăderii acizilor grași liberi. Când rosiglitazona a fost aprobată pentru utilizare în Statele Unite în 1999, majoritatea cercetătorilor și clinicienilor au considerat că scăderea HbA1c ar avea un efect protector asupra bolilor cardiovasculare și au ignorat efectele acesteia asupra profilului lipidic.

Incertitudinea cu privire la fiabilitatea HbA1c ca biomarker cheie pentru evaluarea eficacității medicamentelor antidiabetice a condus la dezvoltarea de noi recomandări de către FDA și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) [12,13]. Potrivit acestora, sponsorii trebuie să demonstreze un risc cardiovascular acceptabil prin meta-analiză și/sau studii clinice mari pe baza rezultatului. Această directivă este de înțeles din punct de vedere reglementar, dar poate duce la o reducere a numărului de medicamente antidiabetice dezvoltate din cauza creșterii semnificative a costului procesului, în conformitate cu recomandările de reglementare. Având în vedere creșterea alarmantă a incidenței globale a diabetului, barierele din calea dezvoltării medicamentelor în acest domeniu pot avea implicații negative asupra sănătății publice. Soluția este de a identifica în mod clar biomarkerii care servesc drept surogate fiabile pentru rezultatul clinic al diabetului, nu doar pentru controlul glicemic. Deoarece bolile cardiovasculare reprezintă o mare parte din morbiditatea și mortalitatea diabetului, sunt necesari biomarkeri utili pentru a prezice rezultatul bolilor cardiace ischemice, insuficienței cardiace și accidentului vascular cerebral.

Pe de altă parte, abordarea deductivă se bazează pe cunoașterea și observarea proceselor biologice. Astfel, au fost derivați un număr de biomarkeri asociați cu tumori maligne, pe baza elucidării progresive a bazei moleculare a acestor boli. Aceste studii au început la începutul anilor 1990 cu descoperirea de către Peyton Rous că sarcomul de pui ar putea fi transmis prin filtrat fără celule (virusul sarousului Rous). Descoperirea oncogenelor în anii 1970 a sporit importanța descoperirii lui Rous și a creat o metodă pentru studierea bazei moleculare a cancerului. Numeroase căi biochimice inițiate de factorii de creștere, factorul de creștere endotelial vascular și factorul de creștere epidermic care interacționează cu receptorii tirozin kinaze, receptorii factorului de creștere endotelial vascular și factorii de creștere epidermică prin intermediul protein kinazei B, mitogen, au fost descoperite încă din anii 1990. altele, ceea ce duce la afectarea reglării căilor normale pentru creșterea, diferențierea și divizarea celulelor.

Pe măsură ce tehnologia informației sporește astăzi capacitatea noastră de a crea, stoca și verifica cantități mari de informații, abordările inductive ale modelării bolilor și descoperirea biomarkerilor au mai mult succes. Utilizarea unor cantități mari de informații pentru a crea modele patogenetice mai bune de boli se face la nivel guvernamental, academic și sectorul privat. Multe companii care sunt avansate în acest domeniu se concentrează în mod special pe dezvoltarea medicamentelor.

Rezultatele imagistice pot fi, de asemenea, integrate în modelele patogenetice ale bolii, împreună cu datele moleculare și biochimice. Deși puține studii au atins acest nivel de integrare a datelor, posibilitățile sunt evidente. Tehnicile imagistice neinvazive pot descrie masa celulelor beta pancreatice, nivelurile lipidelor musculare scheletice și rigiditatea arterială, precum și multe alte procese. Fenotipuri care integrează date din diferite surse, de ex. secvența nucleotidică și imagistica prin rezonanță magnetică vor permite o evaluare mai precisă a riscului cardiovascular în diabet.

Din punct de vedere istoric, biomarkerii au fost găsiți prin asocieri fizico-logice între parametrii biologici măsurabili și boala sau fenotipul. Modificările neașteptate ale biomarkerului găsite în studiile clinice indică faptul că tiparele bolii sunt adesea incomplete sau eronate. Modelele patogenetice optimizate ale bolii vor găsi în mod natural biomarkeri noi și mai buni, precum și noi ținte de intervenție. Odată cu avansarea tehnologiei moleculare și genomice și a tehnologiei informației, aceste modele vor începe să apară mai frecvent.

Studiile clinice au pus sub semnul întrebării relația dintre biomarkerul clasic pentru controlul glicemic (HbA1c) și rezultatul cardiovascular în diabet. Progresele metodologice în alte domenii, în special oncologia, permit optimizarea modelelor patogenetice ale diabetului și descoperirea de noi biomarkeri. Abordarea biologică sistemică promite descoperiri importante în domeniul interacțiunilor genetice și fiziologice complexe dintre diabet, sindromul metabolic și bolile cardiace ischemice.