Vă oferim pe scurt cele mai interesante despre rolul terapii bazate pe incretină și beneficiile acestora pentru controlul diabetului de tip 2, prezentat la conferința științifică a Asociației Europene a Cercetării Diabetului (EASD) * (1).

afectării

Rezistența la insulină și disfuncția celulelor beta sunt cele două tulburări patogenetice principale în diabetul de tip 2 (DT2), care împreună duc la apariția și progresia hiperglicemiei.

Deși pierderea funcției celulelor beta joacă un rol central în manifestarea clinică a diabetului de tip 2 datorită scăderii progresive asociate a secreției de insulină, alți hormoni sunt implicați și în homeostazia glucozei, iar dereglarea lor duce la hiperglicemie

- glucagon - stimulează producția hepatică de glucoză și crește glicemia în repaus alimentar

- incretine - peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și polipeptida insulinotropă insulino-dependentă de glucoză (GIP) - stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză (efect incretin), în special prima fază a răspunsului secretor, care duce la scăderea sângelui postprandial glucoză.

În DT2, există o tendință de scădere a nivelurilor de GLP-1, în combinație cu răspunsul afectat atât la incretine - GLP-1, cât și la GIP.

Ca urmare, răspunsul la insulină al celulelor beta după încărcarea orală a glucozei este atât întârziat, cât și scăzut (fără vârf timpuriu) cu aproximativ o treime până la un sfert din răspunsul normal.

Un efect important al răspunsului la insulină este reducerea secreției de glucagon de către celulele alfa, care la rândul său suprimă producția hepatică de glucoză.

În diabetul de tip 2, există un defect secretor de insulină (hipoinsulinemie) care nu poate inhiba secreția de glucagon (hiperglucagonemie) și acest lucru duce la afectarea reglării producției hepatice de glucoză.

Aceste constatări au condus la teza că efectul incretinei (creșterea răspunsului la insulină și scăderea concomitentă a nivelului de glucagon) poate fi restabilit la pacienții cu diabet cu ajutorul intervențiilor medicamentoase adecvate.

GLP-1 are un efect mult mai puternic decât GIP în stimularea secreției de insulină atât la persoanele cu metabolism normal al glucozei, cât și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Studii suplimentare au arătat că GLP-1 controlează nivelul glicemiei. Când glicemia este crescută, aceasta stimulează secreția de insulină și suprimă cea a glucagonului, ceea ce duce la restabilirea normoglicemiei.

În schimb, în ​​post și scăderea glicemiei, GLP-1 nu este eliberat, ceea ce duce la suprimarea secreției de insulină și creșterea secreției de glucagon, ceea ce crește producția de glucoză hepatică ca mecanism natural de apărare împotriva hipoglicemiei.

GLP-1 are, de asemenea, efecte benefice suplimentare, cum ar fi întârzierea golirii gastrice, scăderea apetitului și greutatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Ambii hormoni incretinici, GLP-1 și GIP, sunt defalcați de enzima foarte specifică dipeptidil peptidază-4 (DPP-4), care îi transformă în metaboliți inactivi.

DPP-4 poate inactiva mai mult de 50% din GLP-1 în aproximativ un minut și mai mult de 50% din GIP în aproximativ șapte minute.

GLP-1 ca țintă terapeutică în diabetul de tip 2

Terapiile dezvoltate cu incretină pentru tratamentul diabetului de tip 2 vizează prelungirea sau înlocuirea efectelor GLP-1 într-o măsură mai mare decât GIP.

Există două tipuri de terapii bazate pe incretină:

- Inhibitori DPP-4 - prelungesc timpul de înjumătățire al incretinelor endogene prin inhibarea activității enzimei lor degradante - dipeptidil peptidaza-4

- mimetici incretinici (agoniști ai receptorului GLP-1) - imită acțiunea GLP-1 deoarece sunt analogii săi care nu sunt degradați de DPP-4

Principala provocare în tratamentul diabetului de tip 2 este de a încetini procesul de reducere treptată a disfuncției celulelor beta și necesitatea asociată de a intensifica regimul terapeutic prin terapii combinate (duble sau triple) sau necesitatea tratamentului cu insulină.

Terapiile bazate pe incretină s-au dovedit a avea un efect pozitiv asupra masei celulelor beta în studii experimentale pe modele animale de diabet. Acestea reduc apoptoza (moartea celulară programată) și cresc proliferarea celulelor beta în culturi izolate de insule pancreatice umane. Acestea sunt asociate cu menținerea contrareglării glucagonului în hipoglicemie.

Sunt necesare studii clinice pe termen lung la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 pentru a evalua modificările funcției celulelor beta și pentru a oferi dovezi dacă este posibilă încetinirea evoluției naturale a bolii.

Ambele tipuri de terapii pe bază de incretină - agoniști ai receptorilor GLP-1 (GLP-1 RA) și inhibitori ai DPP-4 - sunt concepute pentru a corecta tulburările secreției de insulină și suprimarea glucozei și, datorită mecanismului lor de acțiune dependent de glucoză, conduc la risc foarte scăzut de hipoglicemie. Îmbunătățiți controlul glicemiei atât pe stomacul gol, cât și după mese (efect mai pronunțat asupra glicemiei postprandiale).

Avantajele terapiilor bazate pe incretină (ambele tipuri):

- administrate singure, corectează multe tulburări patogenetice endocrine

- au un mecanism de acțiune dependent de glucoză

- nu necesita ajustarea dozei la dieta sau exercitii fizice

- sunt asociate cu un risc scăzut de hipoglicemie

- îmbunătățirea postului și controlul glicemiei postprandial

Dezavantajele lor sunt că sunt medicamente antidiabetice relativ noi și există încă o lipsă de experiență clinică cu acestea.

Inhibitorii DPP-4 au un efect neutru asupra greutății, nu provoacă efecte secundare gastrointestinale, au un profil de siguranță bun (date la peste 10.000 de pacienți pe o perioadă de doi ani) și se administrează pe cale orală.

Vildagliptin ** a fost studiat într-un studiu randomizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care nu primiseră anterior medicamente pentru scăderea glucozei. Participanții au fost randomizați în două grupuri, în funcție de monoterapia inițială - vildagliptin sau Metformin (MET), iar pioglitazona a fost administrată ca terapie de linia a doua, după cum este necesar. Nivelurile de hemoglobină A1c au fost reduse cu o medie de 1,5% în grupul cu MET și cu 1% la pacienții tratați cu vildagliptin pe o perioadă de urmărire de 104 săptămâni.

Vildagliptin a avut un efect neutru asupra greutății, în timp ce metformina a dus la o pierdere medie de 2,5 kg și o incidență mult mai mare a efectelor secundare gastrointestinale.

Metformina este medicamentul ales pentru pacienții nou diagnosticați cu DT2, conform recomandărilor combinate ale Asociației Europene a Cercetării Diabetului (EASD) și Asociației Americane a Diabetului (ADA).

În caz de intoleranță la MET sau contraindicații pentru utilizarea sa, sulfoniluree (SUP) pot fi luate în considerare pentru terapia inițială. Alți agenți de scădere a glicemiei (pioglitazonă, inhibitori DPP-4 sau agoniști GLP-1) pot fi de asemenea utilizați pentru terapia de linia a doua în combinație cu metformină sau SUP sau pentru terapia de linia a treia în combinație cu MET și SUP.

Dacă nivelurile de hemoglobină A1c rămân ridicate (= /> 7,5%), terapia cu insulină poate fi prescrisă în asociere cu alte medicamente (fără pioglitazonă).

Vildagliptin este aprobat pentru a fi administrat în doză de 50 mg de două ori pe zi și 50 mg o dată pe zi în asociere cu PMS. Are un timp de înjumătățire de trei ore. Este metabolizat în ficat (dar nu de enzimele CYP 450) și eliminat de rinichi.

Inhibitorii DPP-4 au un profil de tolerabilitate bun și o incidență scăzută a efectelor secundare. Datorită efectului lor neutru asupra greutății, acestea sunt o alegere potrivită pentru pacienții supraponderali sau obezi.

Ele pot duce la hipoglicemie numai în combinație cu EMS. Acestea sunt cel mai frecvent utilizate în asociere cu metformină (inclusiv combinații fixe gata de utilizare) ** sau cu EMS în caz de intoleranță sau contraindicații la utilizarea MET. Poate fi utilizat și în combinație cu tiazolidinedionă (dar nu cu rosiglitazonă, care a fost retrasă de pe piața europeană în 2010).

Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei 3,0 din 5 4 evaluări