Dr. Dimitar Simov, Revista MD

cancerului

Acest articol de examinare examinează problemele legate de diagnosticul, tratamentul și prognosticul adenocarcinomului ductal al pancreasului, care are o etiologie complexă (multifactorială), dar fumatul și istoricul familial joacă un rol principal (1).

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este unul dintre cele mai invazive și dificil de tratat afecțiuni maligne, ceea ce determină prognosticul său slab - doar 3,5% dintre pacienți supraviețuiesc cinci ani, iar această tumoare ocupă locul patru în mortalitatea tuturor afecțiunilor maligne. Anual, cancerul pancreatic ucide peste 250.000 de oameni din întreaga lume, inclusiv tenorul Luciano Pavarotti și actorul Patrick Swayze (în imagine).

Factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului pancreatic agresiv sunt: ​​fumatul, pancreatita cronică, sexul masculin, istoricul familial de pancreatită cronică sau cancer pancreatic (predispoziție congenitală), bătrânețe, diabet zaharat de tip 2 sau sindrom metabolic, grup sindrom abdominal, expunere profesională la anumite toxine (nichel, solvent cu hidrocarburi clorurate), alcoolism cronic, dietă bogată în grăsimi și carne roșie și săracă în legume și folat, cel mai probabil infecție cu Helicobacter pylori și boală parodontală (1, 2).

Mutațiile germinative în genele BRCA2, PALB2, CDKN2A, STK11 și PRSS1 și sindromul Lynch au fost asociate cu o predispoziție congenitală la un risc crescut de cancer pancreatic.

Niciunul dintre markerii tumorali (CA19-9, MIC-1, PGK1 și CEACAM1) nu are suficientă sensibilitate/specificitate pentru a fi utilizat pentru detectarea precoce a PADC.

Datorită apariției liniștite și nespecifice a bolii, majoritatea pacienților sunt diagnosticați târziu - 80-85% dintre aceștia au un stadiu local avansat sau metastatic al bolii, ceea ce face imposibilă efectuarea rezecției chirurgicale radicale a tumorii.

Sunt necesare studii suplimentare cu privire la mecanismele biologice care conduc la dezvoltarea și progresia tumorilor pancreatice și în special - cea mai invazivă dintre ele - PDAK.

Epidemiologie și prevenire

Incidența cancerului pancreatic (PC) variază între 2,2 și 44 la 100.000 de persoane. Cea mai mare incidență anuală se observă în China, SUA și Japonia și din țările UE (date din 2008) - în Ungaria și Republica Cehă pentru bărbați și în Republica Cehă și Finlanda pentru femei.

În Bulgaria (din nou date din 2008), incidența este relativ mare pentru bărbați - aproximativ 14 la 100.000 (al cincilea în UE), în timp ce pentru femei este medie pentru țările UE - aproximativ 8 la 100.000 (www.cancerresearchuk). Org/cancer -info/cancerstats/types/pancreas/incidence/uk-pancreatic-cancer-incidence-statistics).

Cu o pondere de 3,2% din toate cazurile de cancer, această tumoare ocupă locul al treilea printre neoplasmele care afectează tractul gastro-intestinal. Este mai frecvent la bărbați (55%), la grupul de vârstă peste 50 de ani, iar 95% din cazurile de tumori exocrine ale pancreasului au adenocarcinom ductal.

Fumatul este asociat cu riscul de două ori de a dezvolta PC și se estimează că 25-30% din toate cazurile cu PDAK se datorează fumatului (se găsesc mai multe mutații genetice în țesutul tumoral al fumătorilor decât la nefumători).

Pancreatita cronică este asociată cu un risc de 15-25 de ori mai mare, iar antecedentele familiale (rudă de gradul I cu PDAK sporadică) - crește riscul de nouă ori comparativ cu populația generală (probabilitatea PC crește la 32 de ori în prezența mai multor dintr-un caz din familie).

Rezultatele unui studiu de screening (CAPS2) care utilizează ultrasunete endoscopice arată că 10% dintre rudele de primă linie ale pacienților cu PDAK au leziuni pancreatice neinvazive (neoplazie intraepitelială, neoplazie mucinoasă papilară intraductală, care sunt mucinoase sau neoplazice). la dezvoltarea PC invaziv.

Acest lucru ridică întrebarea dacă screeningul trebuie efectuat la această populație cu un risc ereditar mai mare pentru a detecta leziunile precursoare neinvazive ale pancreasului și pentru a efectua rezecția lor chirurgicală înainte de apariția cancerului pancreatic invaziv, care apoi progresează și metastazează foarte rapid.

Consumul crescut de fructe și legume (100 g pe zi) la adulții de ambele sexe nu reduce riscul de a dezvolta PC, a arătat o analiză combinată a 14 studii de cohortă cu o perioadă de urmărire de la 7 la 20 de ani (3).

Aportul alimentar al unei combinații de antioxidanți (vitamina C, vitamina E) și seleniu a fost asociat cu o reducere de 67% a probabilității PC într-un studiu britanic realizat pe 23 658 de persoane cu vârste cuprinse între 40 și 74 de ani (4). Pe o perioadă de urmărire de 10 ani, 49 de participanți au dezvoltat PC (55% bărbați), iar autorii săi au recomandat studiul suplimentar al rolului antioxidanților în etiologia PC.

Genetica și markerii tumorali

Peste 90% din PC-uri sunt sporadice - datorită mutațiilor spontane și lipsei istoricului familial, dar totuși cazurile de PC în familie cresc riscul.

O mutație a liniei germinale în gena BRCA2 este asociată cu cea mai mare incidență a PC ereditar (această mutație apare la 5-17% din familiile cu mai multe rude de gradul I cu PC).

75-90% din PC-uri sunt asociate cu o mutație punctuală a oncogenei K-ras. Până în prezent, în ciuda cercetărilor active asupra markerilor biochimici și genetici, nu a fost identificată nicio genă specifică care să permită diagnosticarea precoce.

Deși biomarkerii serici au o utilizare limitată, MIC-1 (citokina 1 inhibitoare a macrofagelor) poate fi utilizat pentru a diferenția acele tumori care sunt supuse rezecției chirurgicale.

Markerul tumoral CA19-9 (antigenul carbohidrat 19-9) are specificitate și sensibilitate reduse pentru detectarea precoce a PC.

Fosfogliceratul kinază 1 (PGK1) din ser este un alt biomarker seric potențial pentru detectarea precoce a PC. Într-un studiu efectuat la pacienții cu adenocarcinom ductal, nivelurile PGK1 au fost semnificativ mai mari decât în ​​cazul controalelor sănătoase.

Nivelurile serice ale CEACAM1 (un marker al grupului antigen carcinoembrionar) au fost crescute la 91% dintre pacienții cu PDAK, dar valori mai mari au fost observate și la 66% dintre pacienții cu pancreatită cronică și la 24% dintre persoanele sănătoase. Cu toate acestea, CEACAM1 are o specificitate și o sensibilitate mai mari pentru diagnosticarea PDAK decât CA19-9.

Patru biomarkeri au fost identificați în salivă - KRAS, MBD3L2, ACRV1 și DPM1, care au 90% sensibilitate și 95% specificitate și permit separarea pacienților cu PC de persoanele sănătoase și de pacienții cu pancreatită cronică.

Diagnostic și stadializare

Simptomele tipice ale PC includ dureri abdominale sau medii ale spatelui, icter obstructiv și pierderea în greutate.

Pierderea în greutate poate fi cauzată de anorexie sau de mal-digestie datorată obstrucției canalelor pancreatice, iar cașexia se poate dezvolta în stadii mai avansate ale bolii. Când stomacul este obstrucționat, apar greață și vărsături.

Aproape jumătate dintre pacienții cu PC au o toleranță la glucoză afectată atunci când sunt diagnosticați cu tumoare, iar 25% au diabet zaharat de tip 2 sever.

Stadializarea clinică a bolii *, care se realizează utilizând metode imagistice (tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică sau ultrasunete endoscopică cu sau fără biopsie cu ac fin), clasifică pacienții în următoarele grupe: rezecabil, extrem de rezecabil, avansat local și metastatic PC . Această separare determină alegerea tratamentului inițial.

Tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET-CT) nu face parte din studiile imagistice necesare utilizate pentru stadiul bolii, dar poate fi utilă pentru identificarea metastazelor.

Terapie

Tratamentul chirurgical în unele cazuri ** poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung (prelungirea supraviețuirii) și în altele poate fi utilizat în scopuri paliative (bypass gastric și/sau bypass biliar, plasarea stentului percutanat sau endoscopic în conducta biliară).

Deși nu există dovezi concludente de beneficii, chimioterapia postoperatorie (adjuvantă) este utilizată în majoritatea cazurilor.

Tratamentul simptomatic include terapia de substituție cu enzime pancreatice, care îmbunătățesc simptomele malabsorbției datorate disfuncției exocrine a pancreasului.

Diferite tehnici de blocare a nervilor regionali pot fi eficiente pentru controlul constant al durerii. Opioidele (cel mai frecvent tramadol) sunt utilizate pentru a-l suprima.

Tratament chirurgical

Rezecția chirurgicală este tratamentul la alegere atunci când procesul este limitat la pancreas (etapele I, II). Candidații pentru intervenții chirurgicale radicale sunt aproximativ 3% dintre pacienți. Se aplică următoarele proceduri:

- cancer al capului pancreasului - pancreatoduodenectomie (procedura Whipple) - îndepărtarea chirurgicală a pancreasului, a duodenului și a vezicii biliare și, în unele cazuri, a unei părți a stomacului

- cancerul corpului și coada pancreasului - pancreatectomia distală - îndepărtarea părții distale a pancreasului (fără cap) în unele cazuri împreună cu splina; în cazul PC localizat în coadă, se poate efectua rezecție laparoscopică.

Intervențiile chirurgicale prezintă un risc crescut de sângerare postoperatorie și infecții, iar centrele foarte specializate au performanțe mai bune. Recuperarea durează câteva săptămâni, cu o spitalizare de cel puțin 10 zile.

Nivelurile preoperatorii CA19-9 peste 100-200 U/ml sunt predictori ai irezecabilității tumorale și a supraviețuirii reduse.

Terapie cu radiatii

Radioterapia convențională sau brahiterapia (sursa de energie ionizantă este plasată în sau lângă organul afectat) poate fi administrată înainte și după operație, adesea în combinație cu chimioterapie, precum și la pacienții inoperabili.

În ciuda tendinței de aplicare mai largă a radioterapiei adjuvante (postoperatorii), rezultatele studiilor au arătat că se poate aștepta un efect pozitiv al acestui tratament după intervenția chirurgicală pentru tumorile avansate local.

Tratamentul cu electroporare ireversibilă (IRE) este aplicat experimental - o procedură minim invazivă în care tumora este atacată local cu o încărcare electrică.

Chimioterapie

Chimioterapia este utilizată pe scară largă în toate etapele PC. Principalii agenți chimioterapeutici sunt gemcitabina și fluorouracilul (5-FU).

S-a demonstrat că terapia țintită cu erlotinib, în ​​combinație cu gemcitabină, crește supraviețuirea la pacienții cu boală metastatică (1, 5).

Gemcitabina (difluorodeoxicitidina), administrată singură, este indicată ca terapie de primă linie la pacienții cu PAD local avansat (stadiul II sau III când tratamentul chirurgical nu este o alegere adecvată) sau în boala metastatică (stadiul IV). Poate fi utilizat și la pacienții tratați anterior cu 5-FU **.

Gemcitabina este un analog nucleozidic care inhibă ribonucleotida reductază cu întreruperea ulterioară a catenei ADN și blocarea diviziunii celulare.

Sensibilitatea tumorilor la gemcitabină depinde de profilul genetic al acestora. Un transportor de nucleozide echilibrant uman (hENT1) este necesar pentru ca chimioterapia să pătrundă în spațiul intracelular. Unii pacienți nu exprimă hENT1 și, în aceste cazuri, 5-FU ar avea probabil un efect mai bun.

Erlotinib este un inhibitor oral al tirozin kinazei legate de EGFR (receptor al factorului de creștere epidermic sau numit și HER-1). Această tirozin kinază este specifică pentru multe afecțiuni maligne pancreatice, blocând creșterea și metastaza tumorii și potențând efectul gemcitabinei.

Unii pacienți prezintă înroșirea pielii în timpul tratamentului cu erlotinib, iar acest efect secundar este asociat cu o supraviețuire crescută.

Terapia adjuvantă

Gemcitabina este cea mai utilizată în Europa și Statele Unite, administrarea postoperatorie dublând supraviețuirea la 5 ani (21 față de 9% fără tratament). Rezultatele 5-FU și leucovorină/acid folinic (29% supraviețuire la cinci ani) au fost similare, dar această combinație a fost mai toxică.

Terapia adjuvantă este prescrisă de obicei după recuperarea după operație (1-2 luni după).

Boala metastatică

Gemcitabina este un agent chimioterapeutic care este utilizat singur sau în combinație cu erlotinib ca terapie de primă linie și în PAD cu metastaze.

Utilizarea combinată a gemcitabinei cu chimioterapice pe bază de platină (cisplatină, carboplatină, oxaliplatină) sau cu fluoropiridină capecibatină are, de asemenea, un efect terapeutic bun la pacienții în stare generală conservată.

Există, de asemenea, rezultate promițătoare din combinațiile pe bază de 5-FU, fără diferențe semnificative statistic de supraviețuire comparativ cu regimurile de gemcitabină din studii.

Nu există o terapie standard de linia a doua pentru progresia PC. La mulți pacienți, boala progresează atât de rapid încât nu pot tolera astfel de regimuri.

Cel mai mare efect al acestei terapii poate fi de așteptat la pacienții cu o stare inițială bună și un răspuns slab la terapia de primă linie. Terapia pe bază de fluoropirimidină (5-FU sau 5-FU în combinație cu oxaplatin sau acid folinic) este cea mai frecvent utilizată dacă gemcitabina a fost folosită anterior ca terapie de primă linie.

La pacienții cu PAD metastatic, administrarea concomitentă de gemcitabină și erlotinib a fost ușor mai bună decât gemcitabina în monoterapie, conform unui studiu clinic de fază 3.

Supraviețuirea medie a pacienților cu cancer pancreatic local avansat este de aproximativ 9-15 luni, iar a celor cu metastază - 3-6 luni.

* Stadiul cancerului pancreatic:

Etapa I: localizată numai în pancreas

Stadiul II: frecvent în organele din jur - duoden, canal biliar, dar fără afectarea ganglionilor limfatici.

Etapa III: implicarea ganglionilor limfatici regionali; s-ar putea să nu implice organe înconjurătoare

Stadiul IVA: implică organe din apropiere: stomac, splină, colon, dar nu afectează mai îndepărtate, cum ar fi ficatul sau plămânii

Stadiul IVB: afectează organele îndepărtate, cum ar fi ficatul sau plămânii

Recurent: recidivat după tratamentul anterior - în pancreas sau în alt organ

Clasificarea TNM

Tumora primară (T)

TX: tumora primară nu poate fi localizată

T0: nici o tumoare primară

Tis: carcinom in situ

T1: limitat la pancreas

T2: limitat la pancreas> 2 cm

T3: tumora răspândită în afara pancreasului, dar care nu implică tr. celiac sau a. mezenter superior

T4: tumora răspândită în afara pancreasului, implicând tr. celiac sau a. mezenterică superioară (tumoare primară neretectabilă)

Ganglionii limfatici regionali (N)

NX: nu poate fi evaluat

N0: fără metastaze limfatice regionale

N1: metastaze limfatice regionale

Metastaze la distanță (M)

MX: nu poate fi evaluat

M0: fără metastaze la distanță

M1: prezența metastazelor la distanță

** Recomandări pentru tratamentul cancerului pancreatic pe etape (1, 5)

Etapele I și II: rezecție radicală: procedura Whipple. Pancreatectomia totală sau distală. În unele cazuri, chimioterapia postoperatorie (adjuvantă) și radioterapia sunt aplicabile

Etapa III: chirurgie paliativă - bypass biliar și/sau gastric, stent biliar (percutanat sau endoscopic). Chimioterapie cu gemcitabină.

Etapa IV: chimioterapie cu gemcitabină sau o combinație de gemcitabină și erlotinib; tratamentul durerii, terapia adjuvantă, precum și procedurile paliative

Recidiva: chimioterapie cu 5-FU sau gemcitabină, chirurgie paliativă

Pentru mai multe informații despre subiect - Revista MD

Surse utilizate:

1. Vincent A, Herman J., Schulic R. și colab. Cancer pancreatic. Lancet 2011; 378 (9791): 607-620http: //www.thelancet.com

2. Anderson M., Zolotarevsky E., Cooper K. și colab. Alcoolul și tutunul scad vârsta de prezentare în cancerul pancreatic sporadic într-o manieră dependentă de doză: un studiu multicentric.