Prof. Dr. N. Krastev 1, Dr. D. Gerov 1, Dr. S. Saryan 1, Dr. V. Dzhurkov 2, Dr. G. Kiprin 2, Dr. K. Assenov 2
1 UMHAT „St. Georgi ”, Plovdiv, 2 MHAT„ Eurohospital ”, Plovdiv

abordarea

Scurte date epidemiologice, virologice și patogenetice pentru hepatita C cronică

VHC a fost descoperit în 1989 de Bradley și colab. din grupul de cercetare al lui M. Houghton. VHC este un virus ARN din familia Flaviviride (flavivirusuri), genul Hepacivirus cu dimensiunea de 55 nm. S-a stabilit că există 6 genotipuri principale VHC (cu distribuție geografică diferită) și peste 100 de subtipuri (a, b, c etc.).

Genotipul 1 este răspândit în întreaga lume (70-80% în Statele Unite și peste 90% în țara noastră), iar aceste cazuri (în special genotipul 1a) sunt cele mai dificil de răspuns la tratament. 87% dintre pacienții examinați în țara noastră sunt genotipați cu succes. Cvasipeciile sunt viruși cu mici diferențe genetice, care le permit totuși să „evite” sistemul imunitar. Replicarea VHC apare în principal în hepatocite, deși există dovezi ale replicării în celulele mononucleare din sângele periferic (în principal în limfocitele B și monocite).

Virusul nu are capacitatea de a se integra în genomul hepatocitului într-o formă latentă, spre deosebire de virusul hepatitei B (VHB).

Persistența infecției cu VHC se datorează deficitului cantitativ și calitativ al răspunsului imun specific virusului. Poate fi insuficient slab sau insuficient indus din cauza nivelurilor scăzute de expresie a antigenului viral, a tipului de celule care prezintă antigen, a infecției virale a celulelor care prezintă antigen, a profilului citokinic al limfocitelor Th (secreție crescută de IL10, cu o predominanță a Th2 și a gamei reduse. interferon secretat de Th1), lipsa sau nivelul scăzut de anticorpi neutralizanți etc.


Abordarea clinic-diagnostic în VHC

Perioada de incubație a hepatitei C acute este de 50 (14-120) zile. Nu mai mult de 10-35% dintre persoanele cu hepatită acută C au simptome clinice care nu sunt specifice și sunt observate în toate hepatitele virale acute. Astenia este un simptom comun în toate bolile hepatice. Icterul este rar în cazul acutului și aproape inexistent în hepatita cronică C. Pacienții cu manifestări clinice sunt mai predispuși să se refacă.

Nu există un marker de diagnostic pentru hepatita acută C. Principalele criterii pentru diagnosticarea hepatitei acute C sunt anticorpii pozitivi la virusul hepatitei C (anti-VHC) în cazurile cu un test anti-VHC negativ anterior (așa-numita seroconversie) și/sau detectarea ARN VHC (ARN) în serul pacienților anterior cu ARN VHC negativi. Anti-VHC sunt pozitive în 98% din cazuri nu mai devreme de a doua și a 10-a săptămână (de obicei 8-9) săptămâna de la debutul bolii, în timp ce ARN VHC - numai după 7 (până la 10-14) zile. Aproximativ 80% dintre pacienții cu hepatită C acută din lume nu sunt diagnosticați (ARN-ul VHC nu este testat înainte de apariția seroconversiei, iar anti-VHC nu este re-testat). Monitorizarea (după o lună) a aminotransferazelor (ALT), care au adesea o curbă bifazică sau multifazică, și replicarea virală (ARN VHC), după normalizarea și negarea lor, este foarte recomandată.

Hepatita cronică C este asociată cu ARN VHC persistent timp de 6 luni. și modificări histologice la nivelul ficatului. De obicei, pacienții cu hepatită cronică C nu au nicio plângere și, atunci când o fac, sunt ușori și nespecifici. Valorile medii ale ALT în hepatita cronică C sunt de referință de 2-3 ori crescute. Anti-VHC negativ (studiat cu o ELISA de generația a treia, care se realizează și în țara noastră) la indivizii imunocompetenți exclude cu siguranță hepatita cronică C. Pe de altă parte, anti-VHC poate rămâne pozitivă la persoanele care s-au recuperat de la hepatita C acută (VHC negativ). ARN).

Pacienții cu hepatită cronică C (ARN VHC pozitiv) și niveluri normale de aminotransferază (20-45% din toate cazurile cu hepatită cronică C) testate de cel puțin trei ori în 6-18 luni au de obicei leziuni hepatice neprogresive (75-80%) . Cu toate acestea, la alți pacienți (după 3-5 ani) ALT a crescut constant sau tranzitoriu. Aproape 40% din cazurile cu aminotransferaze persistente normale prezintă fibroză și în 8% dezvoltă ciroză fără a crește vreodată aminotransferazele. Prin urmare, pacienții cu o creștere a ALT de 1-2 ori peste valorile normale (limite de referință 19 U/l pentru femei și 30 U/l pentru bărbați) sunt indicați pentru tratament în Bulgaria. Nu există nicio corelație între valorile aminotransferazei (ALT) și modificările histologice. Pe de altă parte, în aminotransferazele crescute numai la jumătate dintre pacienți hepatita este histologic severă.

Caracteristicile (dar nu patognomonice) pentru hepatita cronică C sunt steatoza, agregatele limfatice, deteriorarea căilor biliare, care este rar observată în combinație. Steatoza hepatică se găsește la jumătate dintre pacienții cu hepatită cronică C, iar la genotipul 3 este chiar mai frecventă și este indusă de virus. Activitatea necroinflamatorie (stadializare) și fibroza (gradarea) au fost evaluate de METAVIR sau de Knodel/Ishak. Ciroza hepatică cauzată de VHC este micronodulară. Carcinomul hepatocelular în infecția cu VHC apare aproape întotdeauna (90%) în ciroză.

Efectuarea unei biopsii hepatice percutanate (prin puncție) pentru hepatita C nu este recomandată în prezent de Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL, Viena, 2015), deoarece nu există modificări histologice specifice și nu prezic evoluția bolii . Biopsia este indicată numai în etiologia incertă sau combinată (mixtă). În 18-32% din cazurile cu ciroză micronodulară diagnosticul histologic este fals negativ.

Sensibilitatea testelor de fibroză serică este între 67-80%. Principalul lor dezavantaj este că jumătate din rezultatele pozitive se află în așa-numitele. „Zona gri”, ceea ce le face dificil de interpretat.

Se recomandă combinarea markerilor serici pentru fibroză cu un test de fibroză instrumentală neinvazivă - elastografie (FibroScan). FibroScan este mai precis pentru diagnosticarea fibrozei avansate (> F2) sau a cirozei inițiale, distingând cele patru grade de fibroză în două grupe: (F1 + F2) și (F3 + F4).

Până la 50-70% dintre pacienții infectați cu hepatită C (de obicei cu antecedente mai lungi de infecție) dezvoltă una sau mai multe manifestări extrahepatice ale infecției cu VHC.

Hepatita C. acută

Spre deosebire de hepatita acută B, hepatita acută C este indicată pentru tratamentul precoce (până la 2 luni de la debutul hepatitei) cu interferon standard (convențional). Cursul tratamentului este de la 4 (de obicei 12) la 24 de săptămâni. Aproape toți pacienții se recuperează complet.

Tratamentul fără interferon al hepatitei cronice C.

Hepatita cronică C este acum o boală tratabilă, spre deosebire de hepatita cronică B și infecția cu HIV, care rămân pe viață. Tratamentul hepatitei cronice C astăzi este eficient în 95-99% din cazuri (în funcție de genotip, subgenotip, ciroză apărută sau nu înainte de terapie și alți factori), dar costul acestui tratament este extrem de ridicat. În prezent (2016) nu prescriem tratament pentru hepatita cronică C cu interferon, incl. și pegilat, cu excepția cazurilor în care este necesară finalizarea terapiei inițiate sau în caz de alergie la tratamentul fără interferon. „Răspunsul virologic susținut” (TBR) (6 luni după terminarea tratamentului), cu terapie cu interferon pegilat în combinație cu ribavirină, a fost atins la doar 50% dintre cei tratați în Europa și 40% în Statele Unite.

  • Medicamente antivirale de prima generație

În 2011, au fost sintetizate prima generație de inhibitori ai proteazei DDA (antiviralas cu acțiune directă) (NS3-4A) - Boceprevir (BOC) și Telaprevir (TVR). Astăzi nu se recomandă utilizarea lor (EASL, Viena, 2015), chiar și în combinație cu Reginterferon și Ribavirin, datorită incidenței relativ scăzute a TVO - 65-75%.

  • Medicamente antivirale de a doua generație

Noile DDA orale sunt licențiate în Europa din 2014: Sofosbuvir (SOF) - un analog nucleotidic, un inhibitor puternic al ARN polimerazei dependente de ARN VHC (400 mg/zi - 1 comprimat), Simeprevir (SMV) - inhibitor NS3-4A de protează (150 mg/zi - 1 caps.), Care este eficient în genotipul 1 și genotipul 4. Daclatasvir (DCV) - inhibitor NS5A (suprimă replicarea și „asamblarea” virusului), care este eficient în toate genotipurile (1 tabel de 30 sau 60 mg/zi) - aprobat în Europa. Combinațiile de Paritaprevir + Ritonavir + Ombitasvir (75 mg/12,5 mg/50 mg) + Dasabuvir (250 mg) (terapie 3D - 2 comprimate dimineața) - PTVr + OMV + DSV și Sofosbuvir (400 mg) + Ledipasvir (LDV ) au fost aprobate.) (90 mg) - 1 comprimat/zi. Datorită efectelor secundare ale interferonului, SOF și SIM pot fi combinate numai cu ribavirină. Combinația dintre SOF și DCV cu sau fără ribavirină este indicată în afecțiunile hepatice severe. Scopul final al tratamentului este realizarea ARN TBO - VHC ≤15 UI/ml la 12 și 24 săptămâni de tratament (pentru DDA de a doua generație).

În ciroza hepatică compensată, scopul este prevenirea decompensării, iar în ciroza decompensată, scopul este prevenirea transplantului și prelungirea supraviețuirii. Pacienții cu hepatită C cronică cu fibroză absentă sau ușoară (F0-F2) nu sunt indicați în prezent pentru tratament în Europa. Pacienții cu ≥F3 sunt indicați pentru tratament. Nu există contraindicații absolute pentru utilizarea DDA, dar trebuie administrată precauție atunci când se administrează SOF în insuficiență renală severă (nu se administrează la un clearance al creatininei de 6 milioane UI), indiferent de stadiul fibrozei.

  • Ribavirină (RBV)

Tabelul 1: Tratamentul hepatitei cronice C (genotipul 1) fără ciroză