Gluconeogeneză este o cale metabolică în care glucoza se formează din substraturi de carbon non-glucidice, cum ar fi lactatul, glicerina și aminoacizii glicogeni.

gluconeogeneză

Acesta este unul dintre cele două mecanisme principale pe care multe organisme le folosesc pentru a menține nivelul glicemiei relativ strâns și pentru a preveni hipoglicemia. Un alt mijloc de menținere a nivelului de zahăr din sânge este defalcarea glicogenului - glicogenolizei. [1]

Cuprins

  • 1 Substraturi ale gluconeogenezei
  • 2 Reacții
  • 3 Bilanț energetic
  • 4 Regulament
    • 4.1 Inducerea și reprimarea enzimelor cheie necesită câteva ore
    • 4.2 Modificarea covalentă prin fosforilare/defosforilare reversibilă asigură o reglare rapidă a activității enzimei
    • 4.3 Reglarea alosterică - reglare rapidă
  • 5 Surse
  • 6 A se vedea, de asemenea

Substraturi ale gluconeogenezei [editați] editează codul]

Lactatul este transportat înapoi în ficat de către mușchi (ciclul Curie), unde este transformat în piruvat de enzima lactat dehidrogenază. Piruvatul este primul substrat al căii metabolice care poate fi utilizat pentru a genera glucoză. [4]

Toți intermediarii ciclului Krebs, aminoacizii (alții decât lizina sau leucina) și glicerina pot funcționa ca substraturi pentru gluconeogeneză prin metabolismul lor în oxaloacetat. [4] Transaminarea sau dezaminarea aminoacizilor facilitează introducerea scheletelor lor de carbon în ciclu direct (sub formă de piruvat sau oxaloacetat) sau indirect prin ciclul acidului citric (α-cetoglutarat (α-KG), succinil-CoA, fumarat).

Faptul că acizii grași pot fi transformați în glucoză la animale este o chestiune de biochimie. [5] Glicerolul, care face parte din triacilgliceridele, poate fi utilizat în gluconeogeneză fosforilându-l în glicerol-3-fosfat din enzima glicerol kinază, care este absentă (neexprimată) în țesutul adipos alb, și ulterior fosfat de dihedi acetonă (DHAF) ) din glicerol-3-fosfat dehidrogeneză. Principalul produs în descompunerea acizilor grași, pe calea β-oxidării, acetil-CoA nu poate fi utilizat pentru sinteza glucozei, din cauza ireversibilității reacției piruvat dehidrogenazei (PDHA), piruvatul nu poate fi sintetizat din acetil-CoA.

Se știe că acizii grași cu lanț lung cu un număr impar de atomi de carbon sunt oxidați la acetil-CoA (2 atomi de C) și o moleculă de propionil-CoA (cu 3 atomi de C), un precursor al sintezei succinil- CoA (propionil-CoA carboxilază)., Metilmalonil-CoA racemază, metilmalonil-CoA mutază), care poate fi transformat prin reacții CTC la oxaloacetat, FEP și utilizat în gluconeogeneză. La plante, și în special la semințe, ciclul glioxalat poate fi utilizat pentru a transforma acizii grași (acetat) în sursa primară de carbon a corpului. Ciclul glioxalatului produce patru acid lactic carbonic (dicarboxilic), care pot fi implicați în gluconeogeneză. [4]

Existența ciclului glioxalat la om nu a fost stabilită și se crede că acizii grași nu pot fi convertiți în glucoză la om în mod direct. Cu toate acestea, carbonul 14 se găsește în glucoză atunci când este furnizat de acizi grași. [6]

Reacții [editați] editează codul]

Gluconeogeneza este o cale care constă din unsprezece reacții catalizate de enzime. Poate începe în mitocondrie sau citoplasmă, în funcție de substratul utilizat. Multe dintre reacții sunt reversibile și identice cu cele ale glicolizei, folosind aceleași enzime hepatice care catalizează reacțiile în direcția opusă. Gluconeogenaza are 4 enzime specifice (piruvat carboxilază, fosfoenolpiruvat carboxicinază (FEPKK), fructoză-1,6-bisfosfatază, glucoză-6-fosfatază), având capacitatea de a inversa reacțiile ireversibile ale glicolanazei, hexonacu, dehidrogenazei) curge în direcția opusă. Reacțiile ireversibile de glicoliză sunt reacții care utilizează sau produc ATP, reacții extrem de exergonice, cu excepția reacției glicerat kinazice, care datorită diferenței mici în energia liberă a reacției înainte și inversă, pot continua în ambele direcții fără utilizarea unei enzime suplimentare.

Numărul reacțiilor depinde de substratul inițial utilizat pentru sinteza glucozei.

Bilanțul energetic [editați] editează codul]

Pentru sinteza unei molecule de glucoză (hexoză, 6 atomi de C) din două molecule de piruvat (trioză, 3 atomi de C) se consumă 6 legături macroergice: [7]

Reacție specifică

Regulament [modifica] editează codul]

Glicoliza și gluconeogeneza împărtășesc aceeași cale, dar în direcții opuse și sunt reglate reciproc.

Modificările în prezența substraturilor sunt responsabile pentru majoritatea schimbărilor în metabolism, acționând direct sau indirect prin modificări ale secreției hormonale. Trei mecanisme sunt responsabile pentru reglarea activității enzimelor implicate în metabolismul carbohidraților: (1) o modificare a ratei de sinteză a enzimelor, (2) modificare covalentă prin fosforilare/defosforilare reversibilă și (3) efectori alosterici.

Inducerea și reprimarea enzimelor cheie necesită câteva ore editează codul]

Modificările activității enzimei hepatice care apar în diferite condiții metabolice sunt prezentate în tabelul de mai jos. Enzimele implicate catalizează reacții de echilibru ireversibile fiziologic. Efectele sunt în general sporite de faptul că activitatea enzimelor care catalizează reacțiile în direcția opusă variază reciproc.

ATP (acizi grași,

Enzimele implicate în utilizarea glucozei (adică, cele ale glicolizei și lipogenezei) sunt mai active în exces de glucoză și, în aceste condiții, enzimele gluconeogenezei au o activitate scăzută. Insulina secretată ca răspuns la niveluri ridicate de glucoză din sânge îmbunătățește sinteza enzimelor cheie în glicoliză (glucokinază, FFK1, FFK2, piruvat kinază, glicerol-3-fosfat dehidrogenază; acetil-CoA carboxilază) β-si-β-α-β-sinta; prin defosforilare se activează fosfatază fosfofructokinază 2 (PFC2) (activitate kinazică), piruvat kinază în ficat și PDHA. De asemenea, antagonizează efectele glucagonului și glucocorticoizilor, care stimulează sinteza AMPc, care induc sinteza enzimelor cheie ale gluconeogenezei, prin stimularea enzimelor degradante ale AMPc la 5َ-AMP, numite fosfodiesteraze (și PDE). Receptor de insulină cu activitate de tirozină chimază). Insulina antagonizează glicogenaza prin inhibarea expresiei enzimelor cheie (FEPC, fructoză-1,6-bisfosfatază, glucoză-6-fosfatază) și defosforilează activitatea fosfofructocinazei 2 (FFC2) prin inhibarea.

Modificarea covalentă prin fosforilare/defosforilare reversibilă asigură o reglare rapidă a activității enzimei [editați | editează codul]

Glucagonul și epinefrina sunt hormoni care răspund la niveluri reduse de glucoză în circulație, inhibă glicoliza și stimulează gluconeogeneza hepatică prin creșterea nivelurilor de AMPc. La rândul său, aceasta activează protein kinaza cAMP-dependentă (Protein kinase A (PCA)), ducând la fosforilarea și inactivarea piruvat kinazei în ficat.

De asemenea, acestea afectează concentrația de fructoză 2,6-bisfosfat prin afectarea activității fosfofructokinazei 2 (PFC2) reglând astfel activitatea celor două enzime reciproce fosfofructocinază 1 (PFC1) și fructoză-1,6-bisfosfatază și, prin urmare, glicoza.

Glucoza-6-fosfataza este o enzimă exprimată numai în ficat și rinichi, a cărei funcție este strâns legată de menținerea nivelurilor constante de zahăr din sânge prin defosforilarea glucozei-6-fosfat în glucoză liberă nefosforilată, permițându-i să treacă din celulele din sânge. Enzima generală a gluconeogenezei și glicogenolizei.

Reglarea alosterică - reglare rapidă editează codul]

În gluconeogeneză, piruvatul carboxilază, care catalizează sinteza oxaloacetatului din piruvat, necesită acetil-CoA ca activator alosteric. Adăugarea de acetil-CoA modifică structura terțiară a proteinei, scăzând-o Km (Constanta lui Michaelis) pentru bicarbonate. Aceasta înseamnă că acetil-CoA, care este format din piruvat, asigură automat sinteza oxaloacetatului și oxidarea sa ulterioară în ciclul acidului citric prin activarea piruvat carboxilazei. Activarea piruvat carboxilazei și inhibarea reciprocă a piruvatului de către complexul acetil-CoA dehidrogenază derivat din oxidarea acizilor grași explică acțiunea acizilor grași ca economie a oxidării piruvatului (și, prin urmare, a glucozei) și a stimulării glucone gluconeinelor. Relația reciprocă dintre aceste două enzime modifică soarta metabolică a piruvatului, pe măsură ce tranziția țesuturilor de la oxidarea carbohidraților (glicoliză) la β-oxidare și gluconeogeneză în timpul tranziției de la alimente la foamete.

Rolul principal al oxidării acizilor grași în promovarea gluconeogenezei este furnizarea de ATP și GTP (ciclul Krebs, succinat tiokinază în ficat și rinichi folosite ca cofactor FAD).

Fosfofructokinaza (fosfofructokinaza-1) ocupă o poziție cheie în reglarea glicolizei și este, de asemenea, supusă controlului feedback-ului. Inhibat de citrat și concentrații normale de ATP intracelulare și activat de 5 'AMP.

În [ATP] intracelular normal, enzima este inhibată cu aproximativ 90%; această inhibiție este inversată cu 5'AMP.

5 'AMP acționează ca un indicator al stării energetice a celulei. Prezența adenilat (adenilil) kinazei în ficat și în multe alte țesuturi permite o echilibrare rapidă a reacției

2ADP ↔ ATP + 5′-AMP

Astfel, atunci când ATP este utilizat în procese care necesită energie care duce la formarea ADP, [AMP] crește. O scădere relativ mică a [ATP] determină o creștere multiplă a [AMP], astfel încât [AMP] acționează ca un stimulent metabolic al modificărilor mici ale concentrațiilor [ATP] și, prin urmare, un semnal sensibil pentru starea energetică a unei celule. Prin urmare, activitatea fosfofructokinazei-1 este reglată ca răspuns la starea energetică a celulei pentru a regla cantitatea de carbohidrați supuși glicolizei înainte de a intra în ciclul acidului citric. În același timp, AMP activează glicogen fosforilaza, crescând glicogenoliza. Inhibarea fosfofructokinazei-1 de către ATP are ca rezultat acumularea glucozei-6-fosfat, care la rândul său inhibă absorbția ulterioară a glucozei în țesuturile extrahepatice prin inhibarea hexokinazei sau prin stimularea căii pentozfosfatului (PF).

Fructoza-2,6-bisfosfat joacă un rol unic în reglarea glicolizei și gluconeogenezei:

Cel mai puternic activator alosteric pozitiv al fosfofructokinazei-1 și al inhibitorului de fructoză 1,6-bisfosfatază din ficat este fructoza 2,6-bisfosfat. Eliberează inhibarea fosfofructokinazei-1 de către ATP și crește afinitatea pentru fructoză-6-fosfat. Inhibă fructoza 1,6-bisfosfatază prin creștere Km pentru fructoză 1,6-bifosfat. Concentrația sa este sub control substrat (alosteric) și hormonal (modificare covalentă).

Fructoza-2,6-bifosfat se formează prin fosforilarea fructozei-6-fosfat de către fosfofructocinază-2.

Aceeași proteină enzimatică este, de asemenea, responsabilă pentru degradarea acesteia, deoarece are simultan activitate de fructoză 2,6-bisfosfatază. Această enzimă bifuncțională se află sub controlul alosteric al fructozei-6-fosfat, care stimulează kinaza și inhibă activitatea fosfatazei enzimei. Prin urmare, la concentrații mari de glucoză, concentrația de fructoză 2,6-bisfosfat crește, stimulează glicoliza prin activarea fosfofructokinazei-1 și inhibă fructoza 1,6-bisfosfatazei. Într-o stare de foame, glucagonul stimulează sinteza AMPc, activând protein kinaza cAMP-dependentă - PKA, care la rândul său inactivează fosfofructocinaza-2 și activează fructoza 2,6-bisfosfatază prin fosforilare. Prin urmare, gluconeogeneza este stimulată de o scădere a concentrației de fructoză 2,6-bisfosfat, care inactivează fosfofructokinaza-1 și este activată (prin inhibare) fructoză 1,6-bisfosfatază. 5-fosfatul de xiluloză, un intermediar în calea pentozei fosfat, activează proteina fosfatază, care defosforilează enzima bifuncțională, crescând formarea 2,6-bisfosfatului de fructoză și rata glicolizei. Acest lucru duce la creșterea fluxului prin glicoliză și calea pentozei fosfat și creșterea sintezei acizilor grași. [8]