Conf. Univ. N. Krastev

celulele Kupffer

Hemocromatoza idiopatică (ereditară) este o boală moștenită a metabolismului fierului caracterizată prin acumularea progresivă de fier în celulele parenchimatoase ale ficatului, pancreasului, inimii și ale altor organe, provocând ciroza ficatului.

Boala este asociată cu antigenii HLA A3 și B7 [17,18]. Abia în 1996 a fost descoperită gena hemocromatozei? HFE. Această genă este localizată în brațul scurt al cromozomului 6, iar mutația genei pentru hemocromatoza juvenilă (vezi mai jos) se află în cromozomul 1 [17,18].

Frecvență
Este de 0,5% (5/5000 persoane) din populația nord-vestică a Europei [17], ceea ce este de 200 de ori mai mare decât boala Wilson [4].

Distribuție
Hemocromatoza ereditară este cea mai frecventă boală metabolică moștenită la caucazieni. Înainte de 2000, hemocromatoza a fost observată la celți și apoi sa răspândit prin migrație [10].

Forme de hemocromatoză idiopatică [9]:
1. Hemocromatoza de tip 1 este hemocromatoza clasică la pacienții adulți cu mutație a genei HFE.
2. Hemocromatoza de tip 2 este rară, dar este cea mai severă formă. Vârsta tânără este afectată. Această formă se datorează unei mutații în hemovelină (tip 2A) sau în hepcidină (tip 2B).
3. Hemocromatoza de tip 3 este, de asemenea, rară și similară clinic cu tipul 1, dar poate apărea și la o vârstă foarte fragedă. Cantitatea de fier depusă în această formă este semnificativ mai mică decât tipul 1, deși se poate observa fibroza [8]. Mutația se află în receptorul transferinei 2 (TFR2).
4. Hemocromatoza de tip 4 este o variantă atipică a bolii și este o boală a feroportinei (vezi mai jos).

Acumularea secundară (dobândită) de fier (hemosideroză)
- Anemie datorată eritropoiezei ineficiente: β-talasemie, anemie sideroblastică, deficit de piruvat kinază.
- Boli hepatice: ciroză alcoolică, afecțiuni după anastomoză porto-cavă, porfirie cutanea tardă, steatohepatită nealcoolică, sindrom dismetabolic de acumulare a fierului [10].
- Creșterea aportului de fier pe cale orală: tratament oral excesiv prelungit cu fier; consum crescut (sideroză africană) așa-numitul. fier? armare? în timpul pubertății în Statele Unite (? fortificație de fier?).
- Tratamentul parenteral cu fier: transfuzii de sânge, terapie cu fier, cronochiodializă [5, 6].

Patogenie
Sunt cunoscute cel puțin 4 gene de hemocromatoză? HFE; TfR2; HJV și HAMP. Gena HFE are două mutații? C282Y și H63D. HFE-hemocromatoza se găsește în 90% din cazuri [16], iar homozigoții cu mutație C282Y sunt observate în 82% -92% [7]. În C282Y, mutația este o transformare cisteină-tirozină [8]. Apariția bolii organice la heterozigoti este extrem de neobișnuită, dar este observată doar la 50% dintre homozigoti [8,17,18]. O mică parte din pacienții adulți au o mutație a receptorului transferinei 2 (TfR2). Hemoyvelin (HJV) a fost identificat în 2004 [10]. Mutația HJV este caracteristică formei juvenile de hemocromatoză. În această mutație, hepcidina este suprimată. Gena care codifică hepcidina este NAMP. Combinația diferitelor mutații poate agrava evoluția clinică a bolii.

Absorbția fierului în hemocromatoză este mult crescută. Alcoolul crește și mai mult absorbția acestuia. Capacitatea organismului de a crește excreția de fier este limitată. Celulele reticulendoteliale nu absorb sau acumulează fierul, deci este deviat către hepatocite, pancreas și miocard, unde are un efect citotoxic. Macrofagele reticuloendoteliale (celulele Kupffer) sunt principala sursă de fier din sânge, urmate de enterocite și hepatocite [10]. În hemosideroză, fierul se acumulează în celulele Kupffer. În hemocromatoză, se acumulează în lizozomi și citosoli ai hepatocitului și provoacă peroxidarea lipidică a membranelor și revărsarea enzimelor lizozomale cu citoliza ulterioară. Fierul stimulează direct fibrogeneza și este un cofactor pentru sinteza colagenului.

Patomorfologie
Conținutul normal de fier al ficatului este de 10.000 µmol/g, iar în hemocromatoză cu fibroză și ciroză> 22.000 µmol/g [5,6].
Există trei tipuri de depunere de fier în ficat? parenchimatoase (în hepatocite și epiteliu biliar), extraparenchimale (în Kupffer, endoteliale, celule stelate și miofibroblaste) și mixte. În hemocromatoza de tip 1, depunerea de fier intrahepatocitară este pericanaliculară [8]. În hemosideroza secundară, fierul se depune în celulele Kupffer.

În hemocromatoza de tip 1, fierul se acumulează și afectează inițial hepatocitele periportale (scăzând spre vena centrală) și ulterior? în epiteliul biliar, celulele Kupffer și macrofagele din tractul portal. Apare fibroza portoportală. Hemocromatoza trece prin stadiul hepatitei (R.Wright) cu ciroză ulterioară. Ciroza în hemocromatoză este micronodulară [8]. Gradul de fibroză se corelează cu cel al siderozei.

De la alte organisme implicate? piele (depunere de melanină și fier), pancreas (diabet), inimă (depunere de fier în mușchi și sistemul de conducere), testicule (atrofie), rinichi, splină, alte glande endocrine (glanda pituitară anterioară), articulații (depunere de fier în celulele sinoviale și deteriorarea cartilajului) etc. Colorarea cu fier este negativă la noduli displazici precanceroși mici (1 mm) în hemocromatoza cirotică.

Tablou clinic
Pacienții sunt de obicei bărbați în 70% din cazuri și peste 40 de ani [9]. Boala există de la naștere, dar nu se manifestă în copilărie și adolescență din cauza creșterii la bărbați și a menstruației la femei [10]. Din aceste motive, se efectuează screening-ul diagnosticului precoce.

Diagnosticul este întârziat cu o medie de aproximativ 5 ani [5,6]. Conducerea sunt simptomele extrahepatice. Cele mai frecvente plângeri sunt oboseala, neajutorarea, somnolența, durerea abdominală, pierderea în greutate, artralgia, scăderea libidoului sau tulburările menstruale [1,9,10]. La momentul diagnosticului inițial, 70% dintre pacienți aveau hepatomegalie cu ciroză; 20% - fibroză fără ciroză și doar 10% nu au fibroză sau ciroză [5,6]. Chiar și în aceste cazuri avansate, aminotransferazele sunt ușor crescute la doar jumătate dintre pacienți [5,6].

Principalele stigme includ pielea întunecată (? Bronz?); Diabet; slăbiciune sexuală; cardiopatie; artropatie. Cu toate acestea, aceste simptome, în combinația lor clasică, sunt rare. Hepatomegalia este unul dintre primele semne clinice [10]. Este aproape întotdeauna prezent și este adesea însoțit de greutate în hipocondrul drept. Splenomegalia se observă de obicei în ciroză. Această ciroză este asimptomatică pentru o lungă perioadă de timp („liniștită”) și prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular.

Cele mai frecvente anomalii timpurii de laborator sunt saturația crescută a transferinei serice, care precede creșterea feritinei. Aminotransferazele cresc moderat (de până la cinci ori) [10].

Diabet zaharat manifestat clinic este frecventă și se observă la 70-75% dintre pacienți și până la 20% în stadiul precirotic al hemocromatozei. În alte ciroze, diabetul apare în aproximativ 15% din cazuri. De obicei nu se observă insuficiență exocrină pancreatică [5,6].

Atrofia testiculară este secundar sau primar (datorită depunerii de fier în testicule). Impotența poate fi prima și cea mai importantă manifestare a bolii. Alte tulburări endocrine pot fi hiper- sau hipotiroidism.

Cardiomiopatia este mai puțin frecvent decât diabetul și se dezvoltă mai târziu în cursul bolii. Insuficiența cardiacă și aritmiile în 30% din cazuri sunt cauza decesului la pacienți.

Osteoartrita este un simptom precoce și comun. Se observă la aproximativ 50% dintre pacienți (Bacon). Sunt afectate în principal articulațiile interfalangiene mici, dar și articulațiile genunchiului și coloanei vertebrale (dureri de spate și gât). Razele X au evidențiat spațiu interstițial îngust, osteoscleroză, chisturi subcondrale și condrocalcinoză.

Boala poate fi, de asemenea, complicată de infecții - peritonită bacteriană spontană (SBP) cu? Fantomă? de abdomen chirurgical acut [2], sepsis etc. Fierul este necesar pentru dezvoltarea bacteriilor.

Riscul de carcinom hepatocelular (HCC) este de 200 de ori mai mare decât populația. Aproximativ 10% din cazurile de hemocromatoză ereditară dezvoltă CHC [8,15]. ? Trucuri fără fier? sunt o expresie a activității proliferative și sunt precanceroase, iar în NSS astfel de focare sunt observate la 4 din 5 pacienți [8,15].

Hemocromatoză juvenilă (ereditară) (mutație HJV?).
Apare la o vârstă fragedă și afectează ambele sexe aproape la fel de des. Femeile prezintă tabloul clinic înainte de menopauză (Burt). Această formă se caracterizează prin tulburări ale sistemului endocrin (testicule) și ale sistemului cardiovascular (aritmie). Afectarea toleranței la glucoză apare mai devreme, iar hipogonadismul se găsește la toți pacienții cu această formă în a doua decadă a vieții [10]. Boala a apărut înainte de vârsta de 30 de ani, iar cel mai tânăr pacient descris avea 17 ani. [18].

Boala Ferroportin. A fost descrisă în 1999. În hemocromatoza de tip 4 (boala feroportinei), saturația feritinei este normală, iar feritina este extrem de ridicată în absența infecțiilor sau a tumorilor maligne [9]. Se caracterizează printr-o acumulare mai pronunțată de fier, dar leziunile organelor sunt mai ușoare decât hemocromatoza. Dacă există anemie, aceasta este ușoară, ceea ce indică prezența unui fier suficient pentru hematopoieză. Cu toate acestea, în flebotomii, tolerabilitatea este redusă, iar anemia? pronunțat [10].

Feritina serică> 1000 μg/L este patognomonică pentru boală, dar la astfel de valori cel mai adesea s-a format deja ciroză hepatică [14,17,18]. La pacienții adulți cu hemocromatoză HFE, valorile serice ale feritinei sunt considerate patologice> 200-250 μg/L pentru femei și> 300 μg/L pentru bărbați [17,18]. În hemocromatoza idiopatică, valorile între 600 și 6000 µg/L sunt cel mai adesea observate [5,6].
Hiperferritinemia se observă și în infecții, necroză celulară, alcoolism, steatoză nealcoolică, tumori maligne, boala Gaucher, cataractă, boli hematologice, boală hepatică în stadiul final, porfirie cutanea tarda [11,12,13,19].

Biopsia hepatică cu colorare cu fier este cea mai importantă pentru diagnosticul practic („etalonul aurului”). Cu toate acestea, această reacție este pozitivă în stadiul IV al acumulării de fier. Până în prezent, nu efectuăm determinări chimice semicantitative ale fierului în ficat, motiv pentru care reacția Perls este crucială (Consensul Național 2005). Astăzi, se crede că transferina serică este indicată pentru screeningul carcinomului hepatocelular la vârsta de 55 de ani? testare cu ultrasunete și alfa-fetoproteine ​​la fiecare 6 luni [15].

Tratament
Flebotomiile sunt tratamentul de alegere pentru hemocromatoză. Dacă anemia, hipoalbuminemia și ascita sunt absente, sângerarea este indicată și în ciroza hepatică. Flebotomiile au un efect asupra mărimii varicelor esofagiene, cardiomiopatiei (dacă dilatația nu se formează permanent) și diabetului (dacă nu este insulino-dependentă) [3,19].
Acest tratament este indicat la persoanele asimptomatice și rudele pacienților cu hemocromatoză care dezvoltă modificări de laborator [10].
Flebotomiile a 500 ml de sânge sunt efectuate o dată (maxim de 2 ori) [17,18] pe săptămână și sunt bine tolerate de pacienți. Scopul este de a obține anemie ușoară cu Hb până la 110 g/l și Ht sub 0,35. 250 mg de fier se extrag cu 500 ml de sânge, iar controlul hemoglobinei, hematocritului și transferinei se efectuează după pierderea a 1-2 g de fier (adică la fiecare 4 până la 8 săptămâni în flebotomii de 500 ml o dată pe săptămână). După 3 ani, se vor extrage aproximativ 40 g, atât cât se acumulează în organism în hemocromatoză. Tratamentul durează 1-2 ani [3]. Flebotomiile săptămânale sunt continuate până când feritina serică atinge 20-50 μg/L și saturația transferrinei scade cu 30% [10], atingând valori de 50% sau mai puțin. Acesta este scopul final al tratamentului.

Hemoglobina nu trebuie să cadă în timpul flebotomiilor