Expert medical al articolului

Antipsihotice (neuroleptice) - o clasă de medicamente psihotrope utilizate în primul rând pentru tratarea schizofreniei. În prezent, se disting adesea două grupuri (sau categorii) de medicamente: antipsihotice tipice și atipice. Mai jos sunt datele privind proprietățile farmacologice, indicațiile pentru numirea și efectele secundare ale terapiei pentru fiecare dintre aceste grupe de medicamente.

instrucțiuni

[1], [2], [3], [4]

Indicații pentru numirea antipsihoticelor tipice

În prezent, printre principalele indicații pentru numirea neurolepticelor tradiționale conform recomandărilor cercetătorilor de renume din domeniul psihofarmacoterapiei se numără următoarele.

Aceste medicamente provoacă diverse efecte secundare, a căror natură depinde de caracteristicile profilului farmacologic al fiecărei formulări. Antipsihoticele cu acțiune anticolinergică mai pronunțată sunt mai susceptibile de a provoca tulburări suplimentare, constipație, uscăciunea gurii. Retenție de urină. Sedativul este antipsihoticele tipice cu efect antihistaminic mai pronunțat și hipotensiune ortostatică - blocante ale adrenoceptorilor A1. Blocarea neurolepticelor tipice colinergice și dopaminergice cu transmitere nordrenergicheskoy poate duce la o serie de boli în sfera sexuală, cum ar fi amenoreea și dismenoreea, anorgasmia, galactoreea, umflarea și durerea sânilor, reducerea potenței. Reacțiile adverse din zona genitală sunt asociate în principal cu proprietăți de blocare a colino-adrenoceptorilor și cu aceste medicamente, dar și - cu creșterea secreției de prolactină datorită blocării metabolismului dopaminei. Cele mai grave efecte secundare ale neurolepticelor tipice sunt afectarea funcției motorii. Acestea sunt cel mai frecvent motiv pentru care pacienții refuză medicația. Cele trei efecte secundare principale ale tratamentului legate de influența sferei motorii includ sindromul extrapiramidal precoce, diskinezie tardivă și AINS.

Neurolepticele tipice relativ rar provoacă complicații fatale periculoase. Manifestările supradozajului sunt legate în principal de profilul individual al acțiunii anti-adrenergice și anticolinergice a medicamentului. Deoarece acești agenți au un efect antiemetic puternic, este indicat spălarea gastrică, care îi elimină din organism, mai degrabă decât administrarea de emetici. Hipotensiunea arterială este de obicei o consecință a blocării adrenoceptorilor și trebuie corectată prin administrarea de dopamină și norepinefrină. Dacă frecvența cardiacă este perturbată, este indicată utilizarea lidocainei.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice ale antipsihoticelor tipice

Odată cu dezvoltarea psihofarmacologiei, au fost propuse diferite variante ale efectului antipsihoticelor asupra neuroreceptorilor. Principala ipoteză este efectul lor asupra neurostructurilor dopaminei (în principal receptorii D2), pe baza datelor privind tulburările psihozei metabolismului normal al dopaminei în structurile creierului. Receptorii dopaminei D2 sunt localizați în ganglionii bazali, nucleul accumbens și cortexul frontal, joacă un rol cheie în reglarea fluxului de informații între cortex și emisfera talamusului.

Figura prezintă o prezentare sofisticată a tulburărilor de transmitere a dopaminei în zonele corticale și subcorticale ale creierului și rolul acestor tulburări în dezvoltarea simptomelor schizofreniei (adaptat din cartea de RV Jones, Buckley PF, 2006).

În ultimii ani, în legătură cu apariția unor noi metode de cercetare, cum ar fi legarea liganzilor radioizotopici și scanarea PET, s-au făcut progrese semnificative în elucidarea mecanismului biochimic de acțiune fin al neurolepticelor. În special, sunt determinate puterea relativă și tropicalitatea medicamentelor pentru legarea de neuroreceptori individuali în diferite regiuni și structuri ale creierului. Este cunoscută dependența directă a efectului antipsihotic al medicamentului de puterea efectului său de blocare asupra diferiților receptori dopaminergici. Recent, s-au distins patru tipuri de receptori:

  • D1 sunt situate în principal în zona substanței negre și a striatului (așa-numita regiune nigrost), precum și în zona prefrontală;
  • D2 - în zonele nigrostriale, mezolimbice și hipofiza anterioară (secreția de prolactină);
  • D3 (presinaptic) - în diferite structuri ale creierului, controlează activitatea dopaminergică conform legii feedback-ului negativ;
  • D4 (presinaptic) - în principal în regiunile nigrostriale și mezolimbice.

Cu toate acestea, în prezent, poate fi considerat drept dovadă prin faptul că blocarea receptorilor D2 determină dezvoltarea de antipsihotice, efectele sedative secundare și efectele secundare extrapiramidale în alte manifestări clinice ale blocării de acest tip receptor sunt acțiunea analgezică și antiemetică a neurolepticelor (reducerea greaței, vărsături ca urmare a inhibării centrului vărsăturilor) și o scădere a hormonului de creștere și o creștere a prolactinei (efecte secundare neuroendocrine, inclusiv ha lactoree și nereguli menstruale). Blocarea prelungită a receptorilor nigrostrialny D2 duce la hipersensibilitatea lor, responsabilă pentru dezvoltarea diskineziei și a „hipersensibilității psihozelor”. Manifestările clinice posibile ale blocării presinaptice a receptorilor D3 și D4 sunt asociate în primul rând cu efectul stimulator al neurolepticelor. Datorită blocării parțiale a acestor receptori în nigrostrialny mesolimbokortikalnoy și domenii de activare și neuroleptice hotărâte (puternice, de nivel înalt) în doze mici pot stimula, și la doze mari inhibă transmisia dopaminergică.

În ultimii ani, interesul pentru funcția sistemelor cerebrale serotoninergice, inclusiv a receptorilor serotoninergici, a crescut brusc. Faptul este că în diferite părți ale creierului sistemul serotoninergic are un efect modulator asupra structurilor dopaminergice. În special, în regiunea mezocorticală, serotonina inhibă eliberarea de dopamină, respectiv blocarea receptorilor 5-HT postsinaptici duce la creșterea nivelului de dopamină. Se știe că dezvoltarea simptomelor negative în schizofrenie este asociată cu hipofuncția neuronilor dopaminergici din structura prefrontală a cortexului cerebral. În prezent sunt cunoscute aproximativ 15 tipuri de receptori 5-HT centrali. S-a constatat experimental că neurolepticele se leagă în principal de receptorii 5-HT din primele trei tipuri.

La receptorii 5-HT1a, aceste medicamente au în principal un efect stimulator (agonist). Consecințe clinice probabile; intensificarea activității antipsihotice, reducerea severității tulburărilor cognitive, corectarea simptomelor negative, efectul antidepresiv și reducerea numărului de efecte secundare extrapiramidale.

Acest lucru este esențial pentru efectele antipsihotice ale receptorilor 5-HT2, în special pentru subtipul 5-HT2A. Se găsesc în principal în cortexul cerebral și sensibilitatea lor crește la pacienții cu schizofrenie. Prin blocarea capacității de legare a antipsihoticelor de nouă generație reduce severitatea simptomelor negative, îmbunătățește funcția cognitivă, reglează somnul prin creșterea duratei totale a etapelor de somn cu undă lentă (unde L) pentru a reduce agresivitatea și a reduce simptomele depresive și migrenele Tulburări ale creierului receptorului 5-HT2A) cefalee. Pe de altă parte, blocarea receptorilor 5-HT2A poate avea efecte hipotensive și ejaculare anormală la bărbați.

Se crede că efectul neurolepticelor asupra receptorilor 5-HT2c provoacă un efect sedativ (anxiolitic), creșterea poftei de mâncare (însoțită de creșterea în greutate) și scăderea producției de prolactină.

Receptorii 5-HT3 sunt localizați în principal în regiunea limbică, iar blocajul lor dezvoltă în principal efect antimetic și îmbunătățește, de asemenea, efectul antipsihotic și anxiolitic.

Pe lângă efectele de blocare a dopaminei, antiserotonergice, anticolinergice și anticolinergice, majoritatea antipsihoticelor au proprietăți adrenolitice, i. Blochează atât receptorii α1-adrenergici, cât și cei periferici. Adrenoblocantele precum clorpromazina și clorprotixena au un efect sedativ pronunțat. În plus, efectul de blocare al acestor medicamente poate provoca uneori efecte secundare (hipotensiune neurovegetativă, tahicardie etc.) și blocanți de amplificare a efectului hipotensiv.

În lucrarea unui număr mare de autori sunt date date cu privire la puterea de legare (afinitate) a neurolepticelor individuale cu diferite tipuri de neuroreceptori.

Conform profilului neurochimic, antipsihoticele tipice și atipice, care sunt utilizate în principal în practica clinică, pot fi împărțite condiționat în șase grupe.

Primul grup include blocanți selectivi ai receptorilor D2 și D4 (sulpiridă, amisudprid, haloperidol etc.) ai grupurilor derivate benzamidă și butirofenonă. Dozele mici, în principal datorate blocării receptorilor presinaptici D4, activează neurotransmisia dopaminergică și au un efect stimulant (dezingibiruyuschee) în doze mari - blochează receptorii D2 în toate zonele creierului, care manifestă clinic un efect antipsihotic pronunțat, precum și extrapiramină și perspectiva prolactinemiei) prin reacții adverse.

Al doilea grup include blocanți mari ai receptorilor D2, precum și medicamente care blochează slab sau moderat receptorii NT2a - 5 și 5-HT1A (flupentixol, flufenazină, ciclopentixol etc.), adică. În principal derivații piperazinici ai fenotiazinei sau tioxantenelor apropiați de aceștia în structura stereochimică. Ca primul grup de medicamente, neurolepticele au, în primul rând, un efect pronunțat antipsihotic (impresionant), precum și provoacă efecte extrapiramidale și prolactinemie peochnye. În doze mici, acestea au un efect activ moderat (psiho-stimulant).

Al treilea grup este compus; neuroleptice sedative multivalente, nediferențiate de majoritatea neuroreceptorilor. Aceste medicamente au un efect de blocare pronunțat asupra receptorilor dopaminei și induc efecte adrenolitice puternice și colinolitice. Acestea includ majoritatea neurolepticelor sedative, în principal derivați alifatici și piperidinici ai fenotiazinei și, în vecinătatea lor, structura stereochimică a tioxantenelor (clorpromazină, levomepromazină, clorprotixină etc.). Spectrul activității psihotrope a acestor medicamente este dominat în principal de sedare primară pronunțată care se dezvoltă indiferent de doza administrată și de un efect antipsihotic ușor. În plus, acest grup de medicamente se datorează holinoliticheskogo sever cauzează efecte secundare extrapiramidale ușoare până la moderate și neuroendocrine, dar duce adesea la dezvoltarea hipotensiunii ortostatice și a altor reacții autonome datorită blocării pronunțate a α1-adrenoceptorilor.

Al patrulea grup include neuroleptice, echilibrate, adică. Blocarea egală a receptorilor D2 și 5-HT2A (aceștia din urmă sunt mai puțini) și moderat - adrenoceptori A1. Acest grup include reprezentanți ai noii generații de antipsihotice atipice (risperidonă, ziprasidonă, sertindol), având o structură chimică diferită. Mecanismul neurochimic de acțiune determină efectul lor selectiv în principal asupra zonei mezolimbice a creierului și a mezocorticalului. Împreună cu un efect antipsihotic separat sau lipsa unor efecte secundare extrapiramidale ușoare (la doze terapeutice), proprietăți adrenolitice de prolactinemie ușoară până la moderată și moderată (reacție hipotensivă), acest grup este capabil să corecteze simptomele negative ale neurolepticelor dependente de stimularea transmiterii dopa către cerebral cortex.

Al cincilea grup este format din antipsihotice atipice polivalente, dibenzodiazepinovoy triciclice sau apropiate de structură (clozapină, olanzapină și quetiapină). La fel ca medicamentele din al treilea grup, acestea blochează fără discriminare majoritatea neuroreceptorilor. Cu toate acestea, receptorii 5-HT2a se blochează mai puternic decât receptorii D2 și D4, în special în regiunea nigrozei. Aceasta determină absența practică sau efectele extrapiramidale slabe și absența efectelor secundare neuroendocrine asociate cu prolactină, atunci când acțiunea antipsihotică este clară și capacitatea de a reduce severitatea simptomelor negative. În plus, toate medicamentele din acest grup au proprietăți pronunțate adrenolitice și antihistaminice, care determină efectele sedative și hipotensive. Clozapina și olanzapina au un efect de blocare foarte pronunțat asupra receptorilor muscarinici și conduc la dezvoltarea efectelor secundare colinolitice.

Astfel, capacitatea de a bloca receptorii dopaminergici postsinaptici cu îmbunătățirea compensatorie a sintezei și metabolismului dopaminei este singura proprietate biochimică comună pentru toate neurolepticele studiate în aceste grupuri.

Al șaselea grup include până acum singurul aripiprazol antipsihotic atipic care a apărut pe piața internă psihofarmacologică relativ recent. Acest medicament - un agonist parțial al receptorului dopaminei D2, în plus, acționează ca un antagonist funcțional furnizat de giperdofaminergicheskom și ca un profil agonist funcțional gipodofaminergicheskom. Acest profil unic al receptorului de aripiprazol face posibilă reducerea riscului de tulburări extrapiramidale și hiperprolactinemie atunci când este utilizat. În plus, aripiprazolul acționează ca un agonist parțial al receptorilor 5-HT1a și, în același timp, este un antagonist al receptorilor 5-HT2a. Se crede că această interacțiune cu receptorii duce în general la o funcționare echilibrată a sistemelor serotoninei și dopaminei, cu toate acestea, mecanismul de acțiune al aripiprazolului poate fi definit ca stabilizând sistemul dopamină-serotonină.

Astfel, nivelul actual de cunoștințe despre mecanismele neurochimice de acțiune a neurolepticelor ne permite să propunem o nouă clasificare farmacodinamică patogenetic mai justificată a acestui grup de medicamente psihotrope. Utilizarea acestei clasificări face posibilă prezicerea în mare măsură a spectrului activității psihotrope, tolerabilității și interacțiunilor medicamentoase probabile ale unui anumit medicament. Cu alte cuvinte, caracteristicile activității neurochimice ale medicamentului determină în mare măsură caracteristicile activității sale clinice, care ar trebui să ghideze alegerea medicamentului antipsihotic pentru un anumit pacient.

Eficacitatea tuturor efectelor antipsihotice globale ale neurolepticelor este evaluată de așa-numitul echivalent clorpromazinic, care este considerat 1. De exemplu, haloperidol, echivalent clorpromazin = 50. Aceasta înseamnă că eficacitatea antipsihotică de 1 mg comparabilă cu haloperidol 50 mg clorpromazină. Pe baza acestei clasificări, un indice dezvoltat care prezice distribuția neurolepticelor are activitate antipsihotică mare (echivalent clorpromazină> 10,0), moderată (echivalent clorpromazină = 1,0-10,0) și scăzută (echivalent clorpromazină = 1,0), numită brevet. Antipsihoticele tipice din prima generație (antipsihotice) timp de aproape o jumătate de secol, au fost utilizate pe scară largă în farmacoterapia clinică. Spectrul activității lor terapeutice include:

  • acțiune antipsihotică globală sub forma capacității de a reduce diferențial și diferențial diferitele manifestări ale psihozei:
  • acțiune sedativă primară (inhibitoare) - capacitatea medicamentelor de a opri rapid agitația psihomotorie;
  • efect antipsihotic selectiv, selectiv, manifestat prin capacitatea de a influența simptomele individuale: delir, halucinații, întreruperea mișcărilor etc;
  • activarea (dezinhibarea, dezinhibarea, antiaureticul) acțiune neurotropă, care se manifestă prin dezvoltarea simptomelor extrapiramidale;
  • acțiune somatotropă sub forma dezvoltării efectelor secundare neuroendocrine și autonome;
  • efect depresiv, exprimat prin capacitatea unor antipsihotice de a provoca simptome depresive.

Eficacitatea primei generații de antipsihotice în tratarea nu numai a tulburărilor psihotice, ci și a tulburărilor din cadrul psihiatriei de frontieră, a fost dovedită în mod repetat și incontestabilă. Prin urmare, în ciuda frecvenței ridicate a reacțiilor adverse la terapie, atunci când sunt prescrise, acestea continuă să fie utilizate în practica medicală.