Roger F. Butterworth și Kurt Gruengreiff
Departamentul de Medicină, Universitatea din Montreal, Canada

pentru

Abstract
Dovezile sugerează că L-ornitina L-aspartat (LOLA) are proprietăți hepatoprotectoare directe în bolile hepatice cronice. Astfel de dovezi includ rapoarte de atenuare a enzimelor hepatice crescute și a bilirubinei, precum și îmbunătățiri ale timpului de protrombină, rezultate Child-Pugh și MELD la pacienții cu ciroză și HE (encefalopatie hepatică). Aceste îmbunătățiri ale markerilor funcției hepatice îmbunătățite apar în paralel cu reducerea amoniacului circulant și îmbunătățirea encefalopatiei hepatice (HE).

Proprietățile hepatoprotectoare ale LOLA apar la pacienții cu ciroză și HE evidentă (OHE) HE minimă (MHE) sau HE rezultată dintr-un șunt posthepatic intrahepatic al sistemului portal (post-TIPS HE). Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica hepatoprotecția datorată LOLA. Modificările metabolice mediate direct de L-ornitină și/sau L-aspartat și metaboliții înrudiți (glutamat, glutamină, glutation), precum și creșterea sintezei de NO prin creșterea producției de arginină sunt considerate a juca un rol. Efectele antioxidante pot apărea din cauza sintezei crescute de glutation din glutamat și a concentrațiilor reduse de țesuturi ale speciilor reactive potențial dăunătoare.

În plus, îmbunătățirea microcirculației hepatice cu NO poate contribui, de asemenea, la proprietățile hepatoprotectoare ale LOLA. Aceste descoperiri sugerează cu tărie că proprietățile de scădere a amoniacului ale LOLA la pacienții cu ciroză pot rezulta nu numai din capacitatea aminoacizilor constitutivi L-ornitină și L-aspartat de a stimula încorporarea amoniacului în uree și glutamină în hepatocitele reziduale ale celor afectați. ficat, LOL, de asemenea, poate limita direct leziunile hepatocitelor și necroza. În prezent sunt necesare studii suplimentare pentru a examina în detaliu validitatea clinică a ipotezei hepatoprotecției LOLA.

ABREVIERI
ALT: Alanin transaminază; AST: aspartat aminotransferază; GS: Glutamin sintetaza; GSH: glutation; NU: Encefalopatie hepatică; LOLA: L-ornitină L-aspartat; MELD: Model de boală hepatică în stadiul final; MHE: encefalopatie hepatică minimă; NAFLD: steatoză nealcoolică a ficatului; NCT: Test de conexiune numerică; OHE: Encefalopatie hepatică manifestă; PCA: Anastomoză ortocavală; PT: Timp de protrombină; RCT: studiu controlat aleatoriu; SFATURI: șunt porto-sistemic intrahepatic transjugular
INTRODUCERE

Nicio ciroză este o complicație neuropsihiatrică gravă caracterizată prin modificări ale personalității, tulburări de somn, coordonare motorie și funcții cognitive care progresează de la incapacitatea de a calcula sarcini simple la stupoare și comă.

Dovezi substanțiale susțin ideea că creșterea amoniacului în circulație ca urmare a scăderii capacității de ciroză a ficatului de a-l elimina sub formă de uree și/sau glutamină este principala cauză a HE în ciroză. LOLA este un amestec de aminoacizi endogeni cu o capacitate dovedită de a crește îndepărtarea amoniacului de către hepatocite reziduale și mușchi scheletic la pacienții cu ciroză (Figura 1), după cum se arată într-un număr de studii clinice controlate randomizate [1-4], precum și într-o revizuire sistematică și meta-analiză [5].
Hepatoprotecția de către LOLA: dovezi din studiile clinice

Acest domeniu de cercetare a urmat publicării unui raport inovator că LOLA, pe lângă rolul său stabilit în purificarea de amoniac, are efecte protectoare directe asupra ficatului însuși. Raportul [6,7] la 314 pacienți cu ciroză a descris efectele tratamentului cu un set de doze de LOLA orală pentru perioade de 30-90 de zile. Severitatea oboselii și NE s-au îmbunătățit semnificativ, 49% dintre pacienții cu HE ușoară prezentând recuperare completă.

Mai important, în contextul prezentei revizuiri, concentrațiile plasmatice ale enzimelor hepatice au fost semnificativ atenuate (cu până la 70%) la acești pacienți și acest lucru a fost însoțit de o scădere relativă a bilirubinei totale, indicând îmbunătățirea funcției hepatice (Tabelul 1). Deși de natură observațională și necontrolată, acest studiu reprezintă primul raport al unui efect benefic al LOLA asupra markerilor funcției hepatice și simptomelor NE la pacienții cu ciroză. Rezultate similare cu privire la proprietățile hepatoprotectoare ale LOLA în studiile controlate randomizate (ECA) au fost raportate ulterior la pacienții cu o gamă largă de subtipuri HE, inclusiv OHE, MHE și post-TIPS HE [1-4].

OHE
Acest tip clinic evident de XE este de obicei diagnosticat în funcție de severitatea simptomelor neurologice, utilizând criteriile stabilite de Westhaven. Un studiu efectuat pe 85 de pacienți care au examinat 85 de pacienți cu ciroză și OHE ușoară până la severă au fost tratați cu LOLA intravenos (20 g/zi timp de 7 zile), comparativ cu un grup de control care a primit îngrijire completă standard. După cum era de așteptat, tratamentul cu LOLA a dus la scăderea nivelului de amoniac din sânge și la o îmbunătățire a severității HE. Nivelurile crescute ale transaminazelor serice sunt semnificativ atenuate și însoțite de o scădere a bilirubinei totale la acești pacienți [4].

Rezultatele unui studiu clinic randomizat de urmărire (ECA) efectuat la 120 de pacienți cu ciroză de etiologie predominant nealcoolică și OHE ușoară până la severă au arătat că LOLA intravenos (20 g/zi timp de 3 zile) a dus la scăderea bilirubinei serice, împreună cu o reducere a protrombinei timp.) comparativ cu grupurile de control placebo [1]. Durata șederii în spital a fost semnificativ mai scurtă la pacienții tratați cu LOLA în acest studiu.

În studiile descrise mai sus, tratamentul pacienților cu ciroză cu LOLA intravenos (20 g/zi) timp de până la o săptămână a fost suficient pentru îmbunătățirea sănătății mintale și scăderea nivelului de amoniac din sânge, împreună cu scăderea enzimelor hepatice și a bilirubinei și îmbunătățirea PT sugerează că îmbunătățirea funcției hepatice joacă un rol semnificativ. De fapt, analiza multivariată a arătat că îmbunătățirea PT este un factor independent asociat cu îmbunătățirea finală a stării mentale la pacienții cu OHE severă (gradul II și superior) [1].

SHPP
Pacienții cu ciroză și MHE prezintă un examen neurologic normal și nu prezintă semne clinice evidente. Modificările vitezei psihomotorii, modificările subtile în atenție și luarea deciziilor executive, dintre care multe sunt diagnosticate prin paradigme de testare psihometrice stabilite, stau la baza diagnosticului MHE. MHE are un efect profund asupra calității vieții și poate afecta capacitatea pacientului de a conduce o mașină [8].

Pacienții cu ciroză și MHE s-au dovedit a beneficia de tratamentul cu LOLA, 100% dintre pacienții tratați cu LOLA pe cale intravenoasă (20 g/zi timp de 3 zile) prezentând niveluri scăzute de amoniac din sânge și îmbunătățirea rezultatelor testelor obligatorii. A numărului A (NCT- A) comparativ cu răspunsul de 50% la controlul placebo care a primit placebo

Efectele LOLA asupra biochimiei și metabolismului hepatic

Îndepărtarea amoniacului din ficat se bazează pe două căi metabolice independente, și anume sinteza ureei și sinteza glutaminei (Figura 1). Detoxifierea amoniacului este afectată cu până la 80% la pacienții cu ciroză. Eficacitatea LOLA se bazează pe sinteza ureei în restul de 20% din hepatocite împreună cu încorporarea amoniacului în molecula de glutamină în mușchiul scheletic [10]. Într-un studiu al efectelor perfuziilor intravenoase de LOLA asupra amoniacului plasmatic și a aminoacizilor înrudiți metabolic la pacienții cu ciroză, s-a demonstrat că producția defectuoasă de uree a crescut semnificativ [11]. Această constatare este în concordanță cu un raport anterior că în hepatocitele izolate sinteza amoniacului uree este limitată de prezența L-ornitinei [12].

L-aspartatul este metabolizat în celulele mucoasei intestinale prin transaminare în alanină și oxaloacetat și s-a demonstrat că expunerea la alanină are ca rezultat scăderea eliberării enzimelor din hepatocitele normale sau din D-galactozamina deteriorată de hepatotoxină, ducând la creșterea enzimelor hepatice plasmatice. Tratamentul pacienților cu ciroză prin perfuzii LOLA a dus la o creștere semnificativă de două ori a alaninei plasmatice [11].

Rolul glutaminei
Pacienții cu ciroză tratați cu LOLA au prezentat o creștere semnificativă a glutamatului plasmatic și a glutaminei [11] (Tabelul 2). Sinteza glutaminei de către LOLA este rezultatul unei reacții în doi pași care implică transaminarea enzimei L glutamină sintetază (GS) [10] (Figura 1). S-a observat creșterea sintezei de glutamină la pacienții tratați cu LOLA în hepatocitele perivenoase reziduale, precum și în mușchiul scheletic; inducerea mecanismului care implică ficatul și mușchii rezultă din reglarea ascendentă post-translațională a genei GS [13]. Sinteza crescută a glutaminei nu este doar unul dintre pașii cheie în îndepărtarea excesului de amoniac, dar poate juca, de asemenea, un pas important în proprietățile hepatoprotectoare ale LOLA.

O creștere recentă a interesului s-a concentrat pe rolul glutaminei în căile antioxidante. De exemplu, într-un model experimental de boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), o afecțiune localizată de-a lungul leziunilor hepatice de la steatoză simplă la ciroză și în prezent cea mai frecventă boală hepatică cronică din Europa, suplimentarea orală cu glutamină este hepatoprotectoarea [14]. Aceste efecte benefice ale glutaminei în aceste situații experimentale sunt probabil rezultatul formării crescute a glutationului antioxidant (GSH), așa cum este discutat mai jos.

Rolul glutationului
În studiile de HE rezultate din afectarea ficatului datorată expunerii la hepatotoxină tioacetamidă, tratamentul cu LOLA a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice ale enzimelor hepatice (AST, ALT) și ale bilirubinei, pe lângă o atenuare semnificativă a degradării membranei. necroză. Tratamentul cu LOLA are ca rezultat, de asemenea, scăderea concentrațiilor de țesut hepatic din speciile reactive cu acid tiobarbituric, un medicament cunoscut pentru a provoca leziuni hepatocelulare și, important, tratamentul cu LOLA are ca rezultat și o inversare concomitentă a scăderii concentrației de glutation de antioxidant. GSH [16].

Luate împreună, aceste constatări susțin puternic mecanismul antioxidant de acțiune al LOLA în hepatoprotecție observat în insuficiența hepatică.

Rolul L-argininei/oxidului azotic
Un mecanism alternativ implicat în mecanismul hepatoprotector al LOLA implică generarea de oxid nitric (NO) din L-arginină. Studiile efectuate pe HE experimental [10] tratat cu LOLA și la pacienții cu ciroză care au primit LOLA [11] au arătat în mod constant o creștere a L-argininei circulante (Tabelul 2) generată de L-ornitină (Figura 1). L-arginina este un substrat obligatoriu pentru oxidul azotic sintază, enzima responsabilă pentru sinteza NO. S-a demonstrat că administrarea de L-arginină contribuie la îmbunătățirea perfuziei hepatovasculare în boli hepatice cronice experimentale prin creșterea producției de NO [17]. Este posibil să apară mecanisme similare la pacienții cu ciroză tratați cu LOLA.

REZUMAT
Un număr crescut de dovezi sugerează că LOLA are proprietăți hepatoprotectoare directe în bolile hepatice cronice. Dovezile din studiile clinice necontrolate, precum și RCT, includ rapoarte de atenuare a enzimelor hepatice crescute și a bilirubinei, precum și îmbunătățiri ale timpului de protrombină, rezultatele Child-Pugh și MELD la pacienții cu ciroză și HE. Aceste îmbunătățiri ale funcției hepatice apar în paralel cu reducerea amoniacului circulant și îmbunătățirea gradului de encefalopatie. Aceste proprietăți hepatoprotectoare ale LOLA se manifestă la pacienții cu ciroză și HE evidentă, HE minimă sau HE post-TIPS.

Pe baza studiilor efectuate pe modele experimentale, precum și la pacienții cu ciroză și HE, au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica aceste proprietăți hepatoprotectoare ale LOLA. Astfel de mecanisme includ modificări metabolice mediate direct de L-ornitină și/sau L-aspartat și unul sau mai mulți dintre metaboliții lor activi, care includ L-glutamină, L-alanină și GSH, precum și sinteza crescută de NO prin creșterea producției de L. - arginină (Figura 1).

Acțiunile antioxidante pot apărea datorită sintezei îmbunătățite a GSH din glutamat generat de transaminarea aminoacizilor constitutivi ai LOLA și a concentrațiilor reduse ale țesuturilor din speciile reactive potențial dăunătoare. În plus, sinteza crescută a L-argininei, care duce la creșterea producției de NO și la îmbunătățirea microperfuziei hepatice, poate contribui în continuare la aceste proprietăți hepatoprotectoare ale LOLA (Figura 1).

Aceste descoperiri sugerează cu tărie că proprietățile de reducere a amoniacului ale LOLA la pacienții cu ciroză rezultă nu numai din potențialul aminoacizilor constitutivi (L-ornitină și L-aspartat) de a stimula încorporarea amoniacului în uree și glutamina în hepatocitele reziduale ale ficat deteriorat. LOLA limitează, de asemenea, direct daunele hepatocitelor prin mecanisme care implică glutamină crescută, GSH antioxidant și sistemul L-arginină/NO. În prezent sunt necesare studii suplimentare, împreună cu studii clinice controlate corespunzător, pentru a examina mai detaliat validitatea clinică a ipotezei hepatoprotecției LOLA.

REFERINȚE

Citați acest articol: Butterworth RF, Gruengreiff K (2018) L-Ornitină L-Aspartat (LOLA) pentru tratamentul encefalopatiei hepatice în ciroză: dovezi pentru noi mecanisme hepatoprotectoare. J Liver Clin Res 5 (1): 1044.